Un compuesto inmunomodulador, o una sal farmacéuticamente aceptable,

un solvato o un estereoisómero del mismo, para el uso en el tratamiento, el cuidado o la prevención de un trastorno asociado con un estado hipoleptinémico, o un síntoma del mismo, en donde el trastorno es un trastorno metabólico o alimentario, disfunción neuroendocrina relacionada con hipoleptinemia, inmunodeficiencia relacionada con hipoleptinemia, amenorrea hipotalámica, acromegalia, síndrome de infertilidad relacionado con hipoleptinemia, daño de la piel, heridas, hemodiálisis a largo plazo o pérdida de cabello; y en donde el compuesto inmunomodulador es de (a) fórmula (I): en la que uno de X e Y es C=O, el otro de X e Y es C=O o CH2, y R2 es hidrógeno o metilo; o (b) fórmula (II): en la que uno de X e X es C=O y el otro es CH2 o C=O; R1 es H, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), bencilo, arilo, alquil(C0-C4)-heterocicloalquilo(C1-C6), alquil(C0-C4)-heteroarilo(C2-C5), C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, alquil(C1-C8)-N(R6)2, alquil(C1-C8)-OR5, alquil(C1-C8)-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3'o alquil(C1-C8)-O(CO)R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8); R3 y R3' son independientemente alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), bencilo, arilo, alquil(C0-C4)-heterocicloalquilo(C1-C6), alquil(C0-C4)-heteroarilo(C2-C5), alquil(C0-C8)-N(R6)2, alquil(C1-C8)-OR5, alquil(C1-C8)-C(O)OR5, alquil(C1-C8)-O(CO)R5 o C(O)OR5; R4 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alquil(C1-C4)-OR5, bencilo, arilo, alquil(C0-C4)-heterocicloalquilo(C1-C6) o alquil(C0-C4)-heteroarilo(C2-C5); R5 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), bencilo, arilo o heteroarilo (C2-C5); cada presencia de R6 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), bencilo, arilo, heteroarilo (C2-C5) o alquil(C0-C8)-C(O)O-R5, o los grupos R6 se unen para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 ó 1; y * representa un centro de carbono quiral

Métodos y composiciones que usan compuestos inmunomoduladores para el tratamiento de trastornos asociados a niveles de leptina en plasma bajos.

Esta invención se refiere a compuestos inmunomoduladores para el uso en el tratamiento, la prevención y/o el cuidado de enfermedades o trastornos asociados con bajos niveles de peptina en plasma. La invención también abarca el uso de combinaciones específicas, o "cócteles", de compuestos inmunomoduladores, fármacos y otras terapias para tratar tales enfermedades o trastornos. También se describen en la presente memoria composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación.

Trastornos asociados con el estado hipoleptinémico

La leptina es una hormona proteínica secretada predominantemente por los adipocitos. Se ha presentado que la leptina representa un papel significativo en la regulación del peso corporal, las funciones metabólicas y endocrinas, la inmunidad, la inflamación y la hematopoyesis. Véase, p. ej., Fantuzzi et ál., Journal of Leukocyte Biology, 68: 437-446 (2000).

Se cree además que la leptina representa un papel en la reparación de la piel y el crecimiento del cabello. Se ha presentado que la aplicación sistémica y tópica de leptina recombinante mejora la reepitelialización de heridas en ratones ob/ob y acelera estados normales de curación de heridas en ratones silvestres. Frank et ál., J. Invest. Clin., 106: 501-509 (2000) y Ring et ál., Endocrinology, 141: 446-449 (2000). Durante la reparación de la piel, la leptina actúa como un agente mitógeno induciendo la proliferación de queratinocitos. Véanse, p. ej., Goren et ál., Biochem. Biophys. Res. Comm., 303: 1080-1085 (2003) y Stallmeyer et ál., J. Invest. Dermatol., 117: 98-105 (2001). La leptina también se ha relacionado con la biología del cabello humano. Iguchi et ál., J. Invest. Dermatol., 117: 1349-1356 (2001).

Los trastornos asociados con la deficiencia de leptina representan a menudo trastornos metabólicos graves. Un ejemplo es el síndrome de lipodistrofia, que se caracteriza por una reducción de los niveles de glucosa y triglicéridos y/o la reducción del tamaño de hígado. Se ha presentado que la resistencia a insulina y la hipertrigliceridemia que caracterizan la lipodistrofia son refractarias a los tratamientos. Véase, p. ej., Garg, Am J. Med., 108: 143-152 (2000). Recientemente, se ha presentado que la terapia con leptina da como resultado la mejoría de los principales rasgos metabólicos del síndrome de lipodistrofia. Oral et ál., New England Journal of Medicine, 346: 570-578 (2002) y Peterson et ál., JCI, 109: 1345-1350 (2002).

En la anorexia nerviosa, la inanición crónica induce el agotamiento de las reservas de grasa, que está acompañado por alteraciones de adipoquinas en circulación. Los niveles de leptina en plasma disminuyen y los niveles de adiponectina se incrementan en el estado anoréxico. Además, los pacientes anoréxicos sufren anomalías endocrinas y metabólicas tales como amenorrea, pubertad retardada, hipotiroidismo, hipercorticosolismo, y alteraciones en el eje de la hormona del crecimiento (GH), el metabolismo óseo y las funciones inmunitarias. Muñoz et ál., J. Pediatr. Endocrinol. Metab., supl. 3: 478-480 (2004) y Brichard et ál., Horm. Metab. Res., 35: 337-342 (2003). Se ha presentado que la terapia de sustitución de leptina da como resultado un incremento en los niveles de hormona tiroidea en plasma, efectos dependientes de la edad sobre la secreción de gonadotropina y el desarrollo de la pubertad, y mejoría en inmunodeficiencias. Farooql et ál., JCI, 110: 1093-11030 (2002). Se ha presentado además que el incremento en los niveles de leptina en suero tiene efectos favorables en pacientes de hemodiálisis a largo plazo, dando como resultado un estado nutricional y una respuesta a eritropoyetina mejores. Hung et ál., American Journal of Kidney Diseases, 45(6): 1073-1083 (2005).

Típicamente, estos trastornos se han tratado usando una combinación de medicaciones incluyendo, por ejemplo, insulina, agentes hipoglucémicos orales (p. ej., metformina y tiazolidindionas ("TZD")), y fármacos que disminuyen los lípidos tales como fibratos y estatinas. Sin embargo, las terapias conocidas son de un valor limitado. Por ejemplo, en el caso de la lipodistrofia, los pacientes continúan teniendo una hipergliceridemia grave, que conduce a ataques recurrentes de pancreatitis aguda, hiperglucemia grave y retinopatía y nefropatía diabéticas potencialmente asociadas con ella, y esteatohepatitis no alcohólica y cirrosis potencial.

Además, aunque se presenta que la terapia de sustitución de leptina tiene una eficacia muy mejorada, también tiene muchos problemas. Por ejemplo, el tratamiento puede hacerse doloroso y molesto ya que la terapia actual con leptina implica administraciones intravenosas diarias de leptina recombinante. Por otra parte, usando leptina recombinante, la terapia actual de sustitución de leptina solo puede proporcionar dosis constantes de leptina, que pueden diferir significativamente de la fluctuación natural de los niveles de leptina en el cuerpo y la diferencia de niveles de leptina basada en el género. Por lo tanto, existe una necesidad de terapias eficaces y cómodas para trastornos asociados con el estado hipoleptinémico.

IMIDS

Se ha efectuado un número de estudios con el objetivo de proporcionar compuestos que puedan usarse seguramente y eficazmente para tratar enfermedades asociadas con la producción anormal de TNF-α. Véanse, p. ej., Marriott, J.B. et ál., Expert Opin. Biol. Ther. 1(4):1-8 (2001); G.W. Muller et ál., Journal of Medicinal Chemistry, 39(17): 3238-3240 (1996); y G.W. Muller et ál., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8: 2669-2674 (1998). Algunos estudios se han dirigido a un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad para inhibir potentemente la producción de TNF-α por PBMC estimuladas por LPS. L.G. Corral, et ál., Ann. Rheum. Dis. 58:(Supl 1) 1107-1113 (1999). Estos compuestos, que se denominan IMiDs^TM (Celgene Corporation) o fármacos inmunomoduladores, no solo muestran una potente inhibición de TNF-α sino también una marcada inhibición de la producción de IL1β e IL12 por monocitos inducida por LPS. La IL6 inducida por LPS también es inhibida por compuestos inmunomoduladores, aunque parcialmente. Estos compuestos son potentes estimulantes de IL10 inducida por LPS. Id. Ejemplos particulares de IMiD^TM incluyen, pero no se limitan a, las 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y los 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles sustituidos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.281.230 y 6.316.471, ambas de G.W. Muller et ál.

Esta invención abarca compuestos inmunomoduladores, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos (p. ej., hidratos) o estereoisómeros de los mismos, para el uso en el tratamiento, la prevención y/o el cuidado de enfermedades o trastornos asociados con un estado hipoleptinémico, p. ej., bajos niveles de leptina en plasma.

La presente invención se refiere a un compuesto inmunomodulador, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un estereoisómero del mismo, para el uso en el tratamiento, el cuidado o la prevención de un trastorno asociado con un estado hipoleptinémico, o un síntoma del mismo, en donde el trastorno es un trastorno metabólico o alimentario, disfunción neuroendocrina relacionada con hipoleptinemia, inmunodeficiencia relacionada con hipoleptinemia, amenorrea hipotalámica, acromegalia, síndrome de infertilidad relacionado con hipoleptinemia, daño de la piel, heridas, hemodiálisis a largo plazo o pérdida de cabello.

De acuerdo con una realización, el compuesto inmunomodulador es de la fórmula (I):

en la que uno de X e Y es C=O, el otro de X e Y es C=O o CH₂, y R² es hidrógeno o metilo.

De acuerdo con otra realización, el compuesto inmunomodulador es de la fórmula (II):

en la que uno de X e X es C=O y el otro es CH₂...

1. Un compuesto inmunomodulador, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un estereoisómero del mismo, para el uso en el tratamiento, el cuidado o la prevención de un trastorno asociado con un estado hipoleptinémico, o un síntoma del mismo,

en donde el trastorno es un trastorno metabólico o alimentario, disfunción neuroendocrina relacionada con hipoleptinemia, inmunodeficiencia relacionada con hipoleptinemia, amenorrea hipotalámica, acromegalia, síndrome de infertilidad relacionado con hipoleptinemia, daño de la piel, heridas, hemodiálisis a largo plazo o pérdida de cabello; y

en donde el compuesto inmunomodulador es de

2. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4-(amino)-2-(2,6-dioxo-(3-piperidil))isoindo- lin-1,3-diona o 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.

3. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que es enantiómeramente puro.

4. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el trastorno metabólico o alimentario es síndrome de lipodistrofia o anorexia nerviosa.

5. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el síntoma es un defecto neuroendocrino, inmunodeficiencia, altos niveles de glucosa y triglicéridos, hígado hipertrofiado, amenorrea, pubertad retardada, hipotiroidismo, hipercorticosolismo, metabolismo óseo anormal o alteración en el eje de la hormona del crecimiento.

6. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un estereoisómero del mismo, se formula para ser administrado en combinación con una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un segundo agente activo.

7. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el segundo agente activo es un antibiótico, una tiazolidindiona, dexametasona, insulina, un agente hipoglucémico, un agente de disminución de lípidos, fluoxetina, citrato de clomifeno, una gonadotropina, GnRH, un corticosteroide, minoxidil, finasterida, amilina, pramlintida o clomipramina.

8. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el antibiótico es cloranfenicol, tetraciclina, clortetraciclina, sulfasalazina, ampicilina, penicilina o trimetoprim-sulfametoxazol.

9. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el agente hipoglucémico es metformina o TZD (tiazolidindionas).

10. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el agente de disminución de lípidos es un fibrato o una estatina.

11. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el corticosteroide es betametasona, clobetasol, amcinonida, desoximetasona, diflorasona, fluocinonida, halcinonida, mometasona, fluticasona, triamcinolona, fluocinolona, flurandrenolida, hidrocortisona, alclometasona, desonida, flumetasona o pramoxina.

12. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el segundo agente activo es dexametasona.