Un medicamento que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo,

dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol y que tiene la capacidad para reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio

Método para usar eficazmente un medicamento y método concerniente a la prevención de efectos secundarios.

Campo técnico

La presente invención se refiere a medicamentos que comprenden un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, con una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, que tiene como actividad la reducción de los linfocitos de la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio, así como a métodos que determinan la expresión eficaz de la actividad inmunosupresora o la actividad antiinflamatoria, reduciendo también la expresión de efectos secundarios.

El desarrollo de un método para suprimir la respuesta inmunológica es muy importante para evitar la respuesta de rechazo en el trasplante de órganos o células, así como para tratar y prevenir diversas enfermedades autoinmunes. Los compuestos utilizados convencionalmente para suprimir la respuesta inmunológica se basan en alguno de los dos mecanismos de acción siguientes: (1) ataque de una célula inmunológica específica, para retirar esa célula del sistema inmunológico, o (2) inhibición de la capacidad de una célula inmunológica para responder a una citoquina, reduciendo de este modo el número de células que intervienen en la respuesta inmunológica. A medida que disminuye el número de células con capacidad de respuesta, el sistema inmunológico queda incapacitado para generar una reacción normal de respuesta, de manera que se suprime la respuesta inmunológica.

De forma más específica, el grupo de compuestos basados en el primer mecanismo de acción inhibirá la síntesis de nucleótidos en las células inmunológicas, deteniendo el metabolismo y la actividad inmunológica de las células. Este grupo incluye azatioprina (documento 1, no correspondiente a una patente), mizoribina (documento 2, no correspondiente a una patente), ácido micofenólico (abreviado en lo sucesivo también como "MPA", documento 3, no correspondiente a una patente), brequinar sódico (documento 4, no correspondiente a una patente), leflunomida, y metotrexato. Sin embargo, estos compuestos tienen el problema de que pueden provocar efectos secundarios tóxicos.

El grupo de compuestos basados en el segundo mecanismo de acción incluye ciclosporina A (abreviada en lo sucesivo también como "CsA"), tacrolimo (abreviado también en lo sucesivo como "FK506"), y rapamicina (documento 5, no correspondiente a una patente), y similares. Estos compuestos inhibirán la síntesis de citoquinas tales como IL-2 para, de este modo, inactivar la inducción de proliferación y diferenciación de células efectoras, e inhibir la respuesta inmunológica. Por otra parte, rapamicina bloquea la actuación de una señal de citoquina sobre una célula inmunológica.

Con el fin de atenuar los efectos secundarios asociados con los agentes inmunosupresores individuales, se han llevado a cabo terapias que utilizan CsA o FK506, junto con otro agente inmunosupresor tal como azatioprina o mizoribina o esteroides (documento 6, no correspondiente a una patente), (documento 7, no correspondiente a una patente), o esteroides; no obstante, no siempre exhiben un efecto inmunosupresor suficiente sin representar efectos secundarios tóxicos.

En cuanto a un derivado de amino-propanodiol con actividad inmunosupresora, se conoce el efecto de combinación de FTY720 y el inhibidor de calcineurina (documento 1, correspondiente a una patente). Sin embargo, es importante desarrollar nuevos agentes que mejoren la expresión de la acción o reduzcan los efectos secundarios.

[Documento 1, no correspondiente a una patente] Nature, 183: 1682 (1959).

[Documento 2, no correspondiente a una patente] J. Clin. Invest., 87:940 (1991).

[Documento 3, no correspondiente a una patente] Pharm. Res., 7: 161 (1990).

[Documento 4, no correspondiente a una patente] Transplantation, 53: 303 (1992).

[Documento 5, no correspondiente a una patente] N. Eng. J. Med., 321: 1725 (1989); Transplant. Proc., 23: 2977 (1991).

[Documento 6, no correspondiente a una patente] Transplant. Proc., 17: 1222 (1985).

[Documento 7, no correspondiente a una patente] Clin. Transplant., 4: 191 (1990).

[Documento 1, correspondiente a una patente] Publicación de Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº Hei 11-80026.

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es ofrecer un método para evocar eficazmente el efecto de un agente inmunosupresor o un agente antiinflamatorio, es decir, actividad inmunosupresora o actividad antiinflamatoria, a su máximo nivel, reduciendo al mismo tiempo los efectos secundarios del agente inmunosupresor o del agente antiinflamatorio mediante el uso combinado de un agente inmunosupresor o un agente antiinflamatorio conocido en la técnica que, en sí mismo, presenta baja toxicidad y se puede utilizar de forma segura y sin la aparición de efectos secundarios.

Los inventores de la presente invención han encontrado que el uso de un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, cuya actividad conduce a reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con otro agente inmunosupresor o agente antiinflamatorio, permite la expresión efectiva de la actividad inmunosupresora o de la actividad antiinflamatoria del agente combinado, y que es posible disminuir los efectos secundarios gracias a la reducción hasta una cantidad que es suficiente para expresar el efecto del agente combinado y, por último, desarrollaron la presente invención.

De forma específica, la presente invención se refiere a:

1) Un medicamento que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 1-mino-1,3-propanodiol, que tiene la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio,

2) El medicamento según el anterior punto 1), en donde el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, que tiene la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, es un compuesto representado por la fórmula general (1):

en donde, R₁ significa un átomo de halógeno, un grupo trihalo-metilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometiloxi, un grupo fenoxi, un grupo ciclohexilmetiloxi, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo piridilmetiloxi, un grupo cinamiloxi, un grupo naftilmetiloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciltio, un grupo acetilo, un grupo nitro, o un grupo ciano; R₂ significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalo-metilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenetilo o un grupo benciloxi; R₃ significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo benciloxi, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo alcoxi-metilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono; X significa O, S, SO o SO₂, y n significa un número entero de 1 a 4, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables;

3) El medicamento según el anterior punto 2), en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol;

4) El medicamento según el anterior punto 2), en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es hidrocloruro de 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol;

1. Un medicamento que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol y que tiene la capacidad para reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio.

2. El medicamento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol y que tiene la capacidad para reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, es un compuesto representado por la fórmula general (1):

en donde R₁ significa un átomo de halógeno, un grupo trihalo-metilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometiloxi, un grupo fenoxi, un grupo ciclohexilmetiloxi, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo piridilmetiloxi, un grupo cinamiloxi, un grupo naftilmetiloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciltio, un grupo acetilo, un grupo nitro o un grupo ciano; R₂ significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalo-metilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenetilo o un grupo benciloxi; R₃ significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo benciloxi, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo alcoxi-metilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono; X significa O, S, SO o SO₂, y n significa un número entero de 1 a 4, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

3. El medicamento según la reivindicación 2, en el que el compuesto representado por la fórmula general (1) es 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol.

4. El medicamento según la reivindicación 2, en el que el compuesto representado por la fórmula general (1) es hidrocloruro de 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol.

5. El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente inmunosupresor es un inhibidor de calcineurina.

6. El medicamento según la reivindicación 5, en el que el inhibidor de calcineurina es ciclosporina A o tacrolimo.

7. El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente inmunosupresor es metotrexato o ácido micofenólico, o micofenolato de mofetilo.

8. El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo y el agente inmunosupresor y/o el agente antiinflamatorio se encuentran presentes en forma de mezcla.

9. El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo y el agente inmunosupresor y/o el agente antiinflamatorio se presentan de manera separada entre sí.

10. El medicamento, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, usado para proporcionar actividad inmunosupresora y/o actividad antiinflamatoria.

11. El medicamento, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, usado en el tratamiento o la prevención del rechazo agudo o crónico de aloinjertos, el rechazo agudo o crónico de heteroinjertos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos de proliferación de células malignas, enfermedades proliferativas de la piel, enfermedades hiper-proliferativas de la piel o enfermedades mediadas por inmunógenos que se manifiestan en la piel.

12. El medicamento, según se define en la reivindicación 7, en el que el agente inmunosupresor es metotrexato, y el medicamento se utiliza para tratar la artritis reumatoide.

13. Uso de un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento con actividad inmunosupresora y/o antiinflamatoria, en el que el medicamento comprende el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo y un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio.

14. Uso según la reivindicación 13, en donde el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo y el agente inmunosupresor y/o el agente antiinflamatorio se deben administrar de manera simultánea o sucesiva.

15. Uso según la reivindicación 13 o 14, en donde el medicamento sirve para tratar o prevenir el rechazo agudo o crónico de aloinjertos, el rechazo agudo o crónico de heteroinjertos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos de proliferación de células malignas, enfermedades proliferativas de la piel, enfermedades hiper-proliferativas de la piel o enfermedades mediadas por inmunógenos que se manifiestan en la piel.

16. Uso según la reivindicación 13, en donde el agente inmunosupresor es ciclosporina A o tacrolimo.

17. Uso según la reivindicación 13, en donde el agente inmunosupresor es metotrexato o ácido micofenólico, o micofenolato de mofetilo.

18. Uso según la reivindicación 13, en donde el agente inmunosupresor es metotrexato y el medicamento sirve para tratar la artritis reumatoide.