Un método para llevar a cabo un reacción de intercambio de litio que comprende la mezcla de al menos dos fluidos,

al menos uno de los dos fluidos que comprende un compuesto capaz de reaccionar con un reactivo de intercambio de litio en una reacción de intercambio de litio (Primer reactivo), y otros fluidos que comprenden un reactivo de intercambio de litio (segundo reactivo), dicha mezcla tiene lugar en un microreactor (6) que comprende al menos una trayectoria de flujo (1) para al menos uno de los dos fluidos (A) que comprende cualquiera el primer o el segundo reactivo, dicha(s) trayectoria(s) de flujo que comprenden al menos dos regiones de reacción (2), cada región de reacción que comprende un punto de inyección (3) para alimentar el otro de los dos fluidos (B) que comprende ya sea el segundo o primer reactivo, a la zona de mezcla (4) en la cual al menos los dos fluidos contactan entre sí y una zona de reacción (5), y en donde el microreactor opcionalmente proporciona uno o más volúmenes de tiempo de residencia adicionales o tiene volúmenes de tiempo de residencia adicionales ligados, y en donde, en dicho método al menos uno de los dos fluidos que comprende ya sea el primer o segundo reactivo, establece un primer flujo y en donde el otro de al menos los dos fluidos que comprende ya sea el segundo o primer reactivo se inyecta en dicho primer flujo al menos en dos puntos de inyección (3) a lo largo de dicha(s) trayectoria(s) de flujo (1) de una manera tal que en cada punto de inyección solo una fracción de la cantidad necesaria para llegar a la finalización de la reacción de intercambio de litio, se inyecta

MÉTODO PARA REACCIONES DE INTERCAMBIO DE LITIO DESCRIPCIÓN

La presente invención se relaciona con un proceso para las reacciones de intercambio de litio en un microreactor.

Las reacciones de intercambio de litio son reacciones muy importantes en química preparativa.

EP-A-1500649 revela reacciones de apagado in-situ en donde en un microreactor un compuesto litioorgánico ("RG") se mezcla con un compuesto inicial ("VP") y un socio de reacción ("RP"), la materia prima se convierte en un intermedio reactivo ("ZP"), que reacciona in-situ dentro del microreactor con un socio de reacción (“RP”) ya presente, para el producto final.

Un objetivo persistente de la industria química es mejorar constantemente y controlar las reacciones químicas. El mayor control sobre las reacciones puede conducir a, por ejemplo, mejoras en la seguridad, aumento de la producción y/o pureza del producto de reacción o en otras palabras mejoras de la selectividad. Esto aplica a los productos finales o reactivos intermedios altamente valiosos. En particular, el mayor control sobre la mezcla de reactivos, flujo de fluidos, abastecimiento/disminución del calor y eficiencia catalítica es deseable.

Un método general que proporciona tal control mejorado en tales reacciones debería, por lo tanto ser ventajoso. Particularmente, se buscan los métodos para realizar las reacciones exotérmicas a gran escala de una manera efectiva.

La Fig. 1 es un dibujo esquemático de un microreactor (6) que comprende una trayectoria de flujo (1) a través del microreactor completo e integra tres regiones de reacción (2), cada región de reacción que comprende un punto de inyección (3), una zona de mezcla (4) y una zona de reacción (5), en donde un fluido B se introduce a un fluido A. De acuerdo con la reivindicación 1, el método para llevar a cabo la reacción es apropiado que cualquier microreactor tenga al menos dos puntos de inyección. Preferiblemente el número de puntos de inyección (2) se limita a 10 o menos, más preferiblemente a 7 o menos.

La Fig. 2 muestra un dibujo esquemático de un microreactor que comprende dos de las dichas trayectorias de flujo, en donde los signos de referencia A, B, y (1) a (5) son como se definen en la Fig.

1.

De acuerdo con la presente invención se proporciona un método para llevar a cabo una reacción de intercambio de litio que comprende la mezcla de al menos dos fluidos, al menos uno de los dos fluidos que comprende un compuesto capaz de reaccionar con un reactivo de intercambio de litio en una reacción de intercambio de litio (primer reactivo) y otro al menos de los dos fluidos que comprende el reactivo de intercambio de litio (segundo reactivo). Dicha mezcla se lleva a cabo en un microreactor (6) que comprende al menos una trayectoria de flujo (1) para al menos uno de los dos fluidos (A) que comprende cualquiera el primer o segundo reactivo. Dicha(s) trayectoria(s) de flujo comprenden al menos dos regiones de reacción (2), en donde cada región de reacción comprende un punto de inyección (3), para alimentar al menos el otro de los dos fluidos (B) que comprende ya sea el segundo o el primer reactivo, a la zona de mezcla (4) en la cual al menos dos fluidos se ponen en contacto entre sí, y una zona de reacción (5). Dicho microreactor (6) opcionalmente proporciona uno o más volúmenes de tiempo de residencia adicionales o tiene volúmenes de tiempo de residencia adicionales adjuntos. En el método reivindicado al menos uno de los dos fluidos que comprende ya sea el primer o segundo reactivo, establece un primer flujo y al menos el otro de los dos fluidos que comprende cualquiera el segundo o primer reactivo se inyecta en dicho primer flujo, por lo menos en dos puntos de inyección (3) a lo largo de dicha(s) trayectoria(s) de flujo (1) de una manera tal, que en cada punto de inyección, sólo una fracción de la cantidad necesaria para llegar a la finalización de la reacción de intercambio de litio, se inyecta.

La Fig. 1 y la Fig. 2 muestran dos ejemplos para alimentar un flujo B a varios puntos de inyección a un flujo A. El microreactor (6) en la Fig. 1, comprende una trayectoria de flujo con tres puntos de inyección, el microreactor (6) en la Fig. 2, comprende dos trayectorias de flujo cada una teniendo tres puntos de inyección. Existen tal vez más de dos trayectorias de flujo presentes, así como más de tres puntos de inyección en cada trayectoria de flujo. De esta manera, el segundo reactivo se puede alimentar en los puntos de inyección a un primer flujo generado por los fluidos que comprenden el primer reactivo. Desde el punto de vista económico, ventajosamente el reactivo más costoso y/o más reactivo se alimenta como un segundo flujo para un primer flujo que comprende el reactivo más económico y/o menos reactivo. En la mayoría de los casos el reactivo de intercambio de litio será por lo menos el reactivo más reactivo.

Adicionalmente, no existen límites estructurales con respecto a los puntos de inyección, las zonas de mezcla y/o las zonas de reacción. Solo por la razón de un mejor entendimiento de las partes del microreactor utilizado en la presente invención los microreactores en la Fig. 1 y la Fig. 2 se representan como un espacio lineal hueco estirado. Sin embargo, la(s) trayectoria(s) de flujo (1) se pueden doblar tortuosamente como se conoce en el oficio. Adicionalmente, no existe necesidad de mantener las mismas dimensiones en anchura o longitud de las diferentes zonas de mezcla y/o zonas de reacción. Además no es necesario utilizar un microreactor que contenga todas las características mencionadas anteriormente en una entidad física. También es posible conectar los puntos de inyección, las zonas de mezcla, zonas de reacción a una trayectoria de flujo externamente, opcionalmente enfriado o calentamiento.

La alimentación de solo una fracción de la cantidad necesaria para llegar a la finalización de la reacción de intercambio de litio, mientras que se utiliza más de un punto de inyección, conduce a un aumento de los puntos calientes en el microreactor, mientras que en paralelo la temperatura aumenta en cada punto caliente se reduce en comparación con los micro reactores típicos con solo una zona de mezcla y de reacción. Además, dado que uno de los dos compuestos se diluye en el primer flujo que comprende el otro compuesto, la formación de productos secundarios se reduce y los rendimientos se incrementan. De esta manera, el método inventivo directamente conduce a un control mejorado sobre las reacciones.

En la presente invención independientemente cada uno de al menos los dos fluidos pueden ser un fluido líquido, gaseoso o supercrítico. Dependiendo de las propiedades de la mezcla de la zona de mezcla no es necesario que al menos dos fluidos sean miscibles. Preferiblemente son miscibles.

Además de por lo menos una trayectoria de flujo general, por lo menos un punto de inyección, al menos un zona de mezcla y al menos una zona de reacción, un apropiado microreactor para el método inventivo puede comprender elementos estructurales adicionales tales como volúmenes de retención ajustables a la temperatura, volúmenes de pre mezcla ajustables a la temperatura y otros conocidos en el estado del oficio.

Se ha encontrado que utilizando un así llamado "microreactor", que es un reactor, en donde los volúmenes de reacción tienen dimensiones perpendiculares con la dirección del flujo de aproximadamente 10000 µm y menos, es particularmente ventajoso para las reacciones de intercambio de litio, si se utiliza con múltiples-puntos de inyección. De acuerdo con el presente método, el control mejorado sobre los fluidos de reacción de intercambio de litio se puede lograr, lo que puede dar lugar a mejoras significantes en la producción y/o pureza del producto de reacción, así como otros beneficios. La reacción inicia después del contacto de los fluidos A y B reactivos en la zona de mezcla

(4) y continúa la reacción en una zona de reacción (5). En una modalidad preferida la(s) trayectoria(s) de flujo (1) tiene/tienen una amplitud en el rango de 10-10000 µm y una sección transversal de 0.1 cm2 o menos. Más preferiblemente la amplitud de la trayectoria de flujo está en el rango de 10-500 µm, o incluso más preferiblemente en un rango de 10-200 µm.

En otra modalidad preferida el calor o enfriamiento independientemente se alimentan al depósito de los agentes, punto(s) de inyección (3), la(s) zona(s) de mezcla (4) y/o la(s) zona(s) de reacción (5) o cualquier otra...

1. Un método para llevar a cabo un reacción de intercambio de litio que comprende la mezcla de al menos dos fluidos, al menos uno de los dos fluidos que comprende un compuesto capaz de reaccionar con un reactivo de intercambio de litio en una reacción de intercambio de litio (Primer reactivo), y otros fluidos que comprenden un reactivo de intercambio de litio (segundo reactivo), dicha mezcla tiene lugar en un microreactor (6) que comprende al menos una trayectoria de flujo (1) para al menos uno de los dos fluidos (A) que comprende cualquiera el primer o el segundo reactivo, dicha(s) trayectoria(s) de flujo que comprenden al menos dos regiones de reacción (2), cada región de reacción que comprende un punto de inyección (3) para alimentar el otro de los dos fluidos (B) que comprende ya sea el segundo o primer reactivo, a la zona de mezcla (4) en la cual al menos los dos fluidos contactan entre sí y una zona de reacción (5), y en donde el microreactor opcionalmente proporciona uno o más volúmenes de tiempo de residencia adicionales o tiene volúmenes de tiempo de residencia adicionales ligados, y en donde, en dicho método al menos uno de los dos fluidos que comprende ya sea el primer o segundo reactivo, establece un primer flujo y en donde el otro de al menos los dos fluidos que comprende ya sea el segundo o primer reactivo se inyecta en dicho primer flujo al menos en dos puntos de inyección (3) a lo largo de dicha(s) trayectoria(s) de flujo (1) de una manera tal que en cada punto de inyección solo una fracción de la cantidad necesaria para llegar a la finalización de la reacción de intercambio de litio, se inyecta.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la(s) trayectoria(s) de flujo (1) tiene/tienen una amplitud en el rango de 10 a 10000 µm y una sección transversal de 0.1 cm2 o menos.

3. El método de la reivindicación 2, en donde la amplitud de la trayectoria de flujo está en el rango de 10 a 500 µm.

4. El método de la reivindicación 3, en donde la amplitud de la trayectoria de flujo está en el rango de 10 a 200 µm.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el calor o enfriamiento se alimentan independientemente en el o los puntos de inyección (3), la(s) zona(s) de mezcla (4) y/o la(s) zona(s) de reacción (5).

6. El método de la reivindicación 5, en donde el calor o enfriamiento se alimentan para iniciar, mantener y/o retardar la reacción.

7. El método de la reivindicación 6, en donde el calor se alimenta para iniciar y/o mantener la reacción.

8. El método de la reivindicación 6, en donde el enfriamiento se alimenta para retardar la reacción.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el microreactor (6) comprende 3-6 regiones de reacción (2).

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde en reacciones lentas, la reacción se apaga después de la última zona de reacción antes de que logre su finalización.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el reactivo de intercambio de litio (segundo reactivo) se selecciona del grupo que consiste de litio di-alquilamida C16, litio tetra-o penta-alquilpiperidida C1-6, litio hexametildisilazida y un compuesto de fórmula

R1-Li I,

en donde R1 es un alquilo C1-6 o fenilo.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el primer reactivo es un compuesto de fórmula

R2-C

**(Ver fórmula)**

C-H II,

en donde R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo, heteroarilo y aralquilo, y en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aralquilo puede llevar uno u otros sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y tri-alquilosililoxi C1-6.

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el primer reactivo es un compuesto de fórmula

R3-Y IV,

en donde R3 es arilo o heteroarilo, y en donde Y es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste de cloro, bromo y yodo.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el primer reactivo es un compuesto de fórmula

R4(CO)R5 VI,

en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-10, arilo, heteroarilo, aralquilo y dialquilamino, y en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-10, arilo, heteroarilo, aralquilo, dialquilamino, di-cicloalquilamino C3-10, diarilamino y diheteroarilamino.