Proceso para la preparación de 3-amino-alcoholes 1-sustituidos enantioméricamente puros.

Un proceso para la preparación de sales de un ácido carboxílico con un aminoalcohol de la fórmulaen las que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-tienilo,

2-furanilo y fenilo, cada uno opcionalmentesustituido con uno o más átomos de halógeno y/o uno o más grupos alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, y en las que R2 esalquilo C1-4 o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o uno o más gruposalquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

que comprende hidrogenar asimétricamente una sal de

un ácido carboxílico con una aminocetona de la fórmula**Fórmula**

en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente,en presencia de un complejo de metal de transición de un ligando de difosfina, preferentemente de un ligado de arilobiarildifosfina.

Proceso para la preparación de 3-amino-alcoholes 1-sustituidos enantioméricamente puros

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 3-amino-alcoholes 1-sustituidos enantioméricamente puros, particularmente de (S) - (-) - y (R) - (+) -3-N-metilamino-1- (2-tienil) -1-propanol, que puede obtenerse mediante hidrogenación asimétrica de sales de las aminocetonas correspondientes y un ácido carboxílico, particularmente 3-N-metilamino-1- (2-tienil) -1-propanona y un ácido carboxílico, en presencia de un catalizador que comprende un metal de transición y un ligando de difosfina.

El (S) - (-) 3-N-Metilamino-1- (2-tienil) -1-propanol es un intermedio para la preparación de (S) - (+) -metil-[3- (1-naftiloxi) -3 (2-tienil) -propil]-amina (duloxetina) , un agente para el tratamiento de depresión e incontinencia urinaria (Huiling et al. Chirality 2000, 12, 26-29, Sorbera et al. Drugs of the Future 2000, 25 (9) , 907-916) .

Se conocen diversos procesos para hidrogenación racémica (documento WO2004/005239) y asimétrica (Sorbera et al. a continuación) del tienil aminocetona, así como procesos para la resolución quiral del 3-N-metilamino-1- (2-tienil) 1-propanol resultante (documentos WO-A 2004/005220, WO-A 2004/005307) . Adicionalmente, los procesos para la hidrogenación asimétrica directa que usan complejos de metal de transición-ligando se desvelan en los documentos EP-A 0 647 648, EP-A 0 926152, EP-A 0 945 457, EP-A 0 955 303 y WO-A 02/40492.

Huiling et al. describen una preparación de (S) - (-) 3-N-metilamino-1- (2-tienil) -1-propanol a partir de tiofeno. El tiofeno se convierte con cloruro de 3-cloropropanoílo en presencia de tetracloruro de estaño en benceno en 3-cloro-1- (2tienil) -1-propanona, que se reduce con borohidruro sódico en etanol a 3-cloro-1- (2-tienil) -1-propanol. La resolución cinética por transesterificación usando butanoato de vinilo y lipasa B de Candida antarctica como catalizador en hexano produjo (S) -3-cloruro-1- (2-tienil) -1-propanol, que se convierte en (S) -3-yodo-1- (2-tienil) -1-propanol usando yoduro sódico en acetona. El tratamiento posterior con metilamina en tetrahidrofurano dio (S) - (-) 3-N metilamino-1- (2tienil) -1-propanol.

Sorbera et al. describen otra preparación de (S) - (-) 3-N-metilamino-1- (2-tienil) -1-propanol a partir de tiofeno, que es esencialmente el mismo que el descrito por Huiling et al. excepto que se reduce 3-cloro-1- (2-tienil) -1-propanona asimétricamente a (S) -3-cloro-1- (2-tienil) -1-propanol usando borano y cantidades catalíticas de (R) -3, 3-difenil-1metiltedrahidro-3H-pirrol[1, 2-c][1, 3, 2]oxazaborol en THF. Esta reducción asimétrica dio (S) -3-cloro-1- (2-tienil) -1propanol con un rendimiento del 86% a partir de 3-cloro-1- (2-tienil) -1-propanona (Wheeler et al. J. Label. Compd Radiopharm. 1995, 36, 213-223) .

Los inconvenientes de las preparaciones de (S) - (-) 3-N-metilamino-1- (2-tienil) -1-propanol anteriores, son el uso de compuestos tóxicos o carcinogénicos, tales como tetracloruro de estaño y benceno y/o el uso de compuestos caros tales como borano o yoduro sódico, siendo éste último además difícil de desechar. Los procesos de hidrogenación asimétrica desvelados con difosfinas no son satisfactorios respecto a la hidrogenación de 3-N-metilamino-1- (2-tienil) 1-propanona.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso ecológico y económico para la preparación de 3amino-alcoholes 1-sustituidos enantioméricamente puros, particularmente de (S) - (-) - y (R) - (+) -3-N-metilamino-1- (2tienil) -1-propanol. Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevas sales de 3-N-metilamino-1- (2-tienil) 1-propanona y ácidos orgánicos.

Estos objetos se consiguen mediante el proceso de la reivindicación 1.

Se proporciona un proceso para la preparación de sales de un ácido carboxílico con un aminoalcohol de fórmula

en las que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-tienilo, 2-furanilo y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o uno o más grupos alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, y en las que R2 es alquilo C1-4 o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o uno o más grupos alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, que comprende hidrogenar asimétricamente una sal de un ácido carboxílico con una aminocetona de la fórmula

en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente,

en presencia de un complejo de metal de transición de un ligando de difosfina.

En Sakuraba et al., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 748-753 y el documento JP-A 50-70412 se desvela la hidrogenación asimétrica de sales HCl de 3-N-metilamino-1-fenil-1-propanol y 3-amino-1-fenil-1-propanona. El documento EP-A-457559 desvela la preparación de sales HCl de 3-dimetil-amino-1- (2-tienil) -1-propanona y (S) - (-) N, N-dimetil-3- (2-tienil) -3-hidroxipropano-amina, así como las sales oxalato de (S) - (+) -N, N-dimetil-3- (1-naftaleniloxi) 3- (2-tienil) -propanamina y (S) - (-) -N, N-dimetil-3- (1-naftaleniloxi) -3- (2-tienil) propanamina. Los dos últimos son éteres aromáticos de los compuestos de fórmula I. La preparación directa de las sales de ácido orgánico respectivas no se desvela en la técnica anterior. Sorprendentemente, estos compuestos pueden usarse en la reacción de hidrogenación sin aumentar la cantidad de subproductos. El uso de ácidos orgánicos es favorable puesto que son menos ácidos que el HCl y, por lo tanto, el riesgo de descomposición mientras se concentran durante la recuperación de los productos se reduce. Los compuestos que puedan obtenerse mediante el presente proceso pueden usarse directamente sin intercambio del anión.

En una realización preferida, el ligando de difosfina es

La hidrogenación asimétrica de clorhidratos de 3-N-alquilamino-1-propanona 1 sustituida con complejos de difosfinametal de transición no es posible sin generar las aminas libres neutralizando las sales ácidas. Debido al hecho de que las 3-N-alquilamino-1-propanonas 1 sustituidas tienden a descomponerse, los 3-N-alquilamino-1-propanoles 1 sustituidos resultantes están contaminados con subproductos. El intercambio del ácido clorhídrico con un ácido carboxílico permite la hidrogenación directa de la sal resultante, opcionalmente purificada de 3-N-alquilamino-1propanona 1 sustituida con altos rendimientos, alta pureza y un alto exceso enantiomérico (ee) . Evitar la descomposición de aminocetona libre en presencia de una base es otra característica ventajosa de la presente invención.

Los ácidos carboxílicos en el sentido de la presente invención son ácidos carboxílicos que tienen un grupo carboxilo libre que forma una sal con un compuesto amino de fórmulas II y/o I. Los ácidos carboxílicos particularmente preferidos son ácidos monocarboxílicos. Los ácidos dicarboxílicos o tricarboxílicos que no forman una sal interna como ácido fumárico, maleico o adípico tienden a dar precipitados resinosos inestables. Sin embargo, los ácidos carboxílicos que forman una sal interna y aún tienen un grupo carboxi libre están comprendidos en la definición de ácidos carboxílicos en el sentido de la presente invención. Los ejemplos de dichos ácidos carboxílicos que tienen más de un grupo carboxi, pero que solo tienen un grupo carboxi libre, son aminoácidos tales como ácido aspártico o ácido glutámico.

En un proceso preferido, el ácido carboxílico se selecciona entre el grupo que consiste en ácidos alcanoicos C1-18 opcionalmente sustituidos y ácidos aromáticos mono- y bicíclicos opcionalmente sustituidos.

En una realización preferida, los ácidos carboxílicos están sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, amino, opcionalmente carbonilo protegido, halógeno o hidroxi y opcionalmente otros grupos carboxílicos.

Los ejemplos para ácidos alcanoicos C1-18 en el sentido del presente proceso son ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico, ácido perlagónico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido 2-hidroxibutírico, ácido 3

hidroxi-3-metilbutírico, ácido 2-hidroxi-4-fenilbutírico, ácido L-aspártico, ácido D-aspártico, ácido DL-aspártico, ácido 2-ceto-L-gulónico, ácido 2-ceto-D-gulónico, ácido (-) -2, 3:4, 6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico y ácido (+) -2, 3:4, 6di-O-isopropiliden-2-ceto-D-gulónico.

En un proceso preferido adicional, el ácido carboxílico es un ácido... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de sales de un ácido carboxílico con un aminoalcohol de la fórmula

en las que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-tienilo, 2-furanilo y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o uno o más grupos alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, y en las que R2 es alquilo C1-4 o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o uno o más grupos alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, que comprende hidrogenar asimétricamente una sal de

un ácido carboxílico con una aminocetona de la fórmula

en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, en presencia de un complejo de metal de transición de un ligando de difosfina, preferentemente de un ligado de aril

o biarildifosfina.

2. El proceso de la reivindicación 1, en el que el ácido carboxílico se selecciona entre el grupo que consiste en 15 ácidos alcanoicos C1-18 opcionalmente sustituidos y ácidos aromáticos mono- y bicíclicos opcionalmente sustituidos.

3. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es 2-tienilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y R2 es metilo o etilo.

4. El proceso de la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula Ia y/o Ib se selecciona entre el grupo que

consiste en (S) - (-) -3-N-metilamino-1- (2-tienil) -1-propanol, (S) - (-) -3-N-metilamino-1- (3-cloro-2-tienil) -1-propanol, (R) 20 (+) -3-N-metilamino-1- (2-tienil) -* 1-propanol y (R) - (+) -3-N-metilamino-1- (3-cloro-2-tienil) -1-propanol.

5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que metal de transición se selecciona entre el grupo que consiste en rodio, rutenio o iridio, preferentemente rodio.

6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el ligando de difosfina se selecciona entre el grupo que consiste en

7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que los compuestos de fórmulas Ia y Ib se obtienen a partir de sus sales correspondientes con un ácido carboxílico por hidrólisis en presencia de un hidróxido alcalino o alcalinotérreo.

8. Sales de un ácido carboxílico con una aminocetona de la fórmula

en la que R1 es 2-tienilo o 2-furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o uno

o más grupos alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 y en el que R2 es alquilo C1-4 o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o uno o más grupos alquilo C1-4 o alcoxi C1-4.

9. Las sales de la reivindicación 8, en las que el ácido carboxílico se selecciona entre el grupo que consiste en ácidos alcanoicos C1-18, ácido (-) -2, 3:4, 6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico, ácido (+) -2, 3:4, 6-di-O-isopropiliden-2ceto-D-gulónico, ácido 2-ceto-L-gulánico, ácido 2-ceto-D-gulónico, ácido L-aspártico, ácido D-aspártico, ácido DL aspártico, ácido benzoico, ácido 3-metilbenzoico, ácido salicílico y ácido 1- o 2-naftalenocarboxílico.

10. Sales de un ácido carboxílico con un aminoalcohol de la fórmula

en la que R1 es 2-furanilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o uno o más grupos alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, y en la que R2 es alquilo C1-4 o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o uno o más grupos alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, con la excepción de las sales en las que el ácido carboxílico es ácido (-) -2, 3:4, 6-di-O-isopropiliden-2-ceto-t-gulónico, ácido (+) -2, 3:4, 6-di-O-isopropiliden

2-ceto-D-gulónico u ácido oxálico, y con la excepción de las sales en las que el ácido carboxílico es ácido mandélico, R1 es fenilo y R2 es metilo.