Procedimiento para la puesta en práctica de una reacción de extinción in situ.

Procedimiento para la puesta en práctica de una reacción de extinción in situ (ISQ) mediante generación de unproducto intermedio reactivo (ZP) en presencia de un componente de reacción apropiado,

caracterizado porque seintroduce una mezcla constituida por un producto previo (VP), que es un compuesto orgánico desprotonablemediante una base fuerte, o un compuesto orgánico halogenado, que se puede transformar en un compuestoorganometálico a través de intercambio de metal-halógeno, un electrófilo (RP), y en caso dado un agente diluyenteinerte en un micro-reactor, y en éste se mezcla con un reactivo de reactividad elevada (RG), que es un compuestoorgánico de litio, que es apropiado para transformar el VP en el ZP reactivo, y a partir de la mezcla de reacciónobtenida, en caso dado después de pasar una unidad de tiempo de residencia, se aísla el producto final obtenidomediante reacción de ZP con el RP.

Procedimiento para la puesta en práctica de una reacción de extinción in situ FONDO DE LA INVENCION

1. CAMPO TECNICO

La invención se refiere a un procedimiento para la puesta en práctica de una reacción de extinción in situ (ISQ) mediante generación de un producto intermedio reactivo (ZP) en presencia de un componente de reacción apropiado con ayuda de un micro-reactor.

2. ESTADO DE LA TECNICA

El concepto ISQ establece múltiples nuevas posibilidades para la síntesis orgánica, en especial en relación con reacciones en las que se genera, e inmediatamente se captura (in situ, o bien en la producción) un compuesto orgánico de litio mediante intercambio de halógeno-litio (rápido) en presencia de un electrófilo. Hasta el momento sólo hubo ejemplos a tal efecto en algunas reacciones intramoleculares y (brevemente) en la obtención de ácidos arilborónicos, o bien sus ésteres.

Un antiguo concepto evidente de la química consiste en generar y capturar directamente de este modo etapas intermedias reactivas en presencia de componentes de reacción apropiados. En el idioma moderno, tal modo de proceder se puede denominar "extinción in situ" (ISQ) . En la síntesis, la técnica de ISQ se utiliza frecuentemente de manera selectiva para generar in situ y capturar directamente componentes reactivos para cicloadiciones. Son ejemplos conocidos a tal efecto dehidrobencenos u o-quinodimetanos en reacciones de Diels-Alder (véase, por ejemplo: J. L. Segura, N. Martin. Chem. Rev. 1999, 99, 3199-3246) . Esta técnica es completamente evidente en transformaciones a través de radicales y carbocatiónicas, en las que se generan intermedios de vida corta casi exclusivamente en presencia de los componentes de reacción.

La técnica ISQ se opone al control de reacción gradual, en el que en primer lugar se genera por separado un reactivo activo, y sólo después se hace reaccionar con un componente de reacción en una segunda operación de síntesis. Precisamente en la química de carbaniones reactivos (aniones enolato, compuestos de Grignard, compuestos orgánicos de litio) es habitual generar en primer lugar las etapas intermedias reactivas (en la mayor parte de los casos mediante desprotonación o intercambio de metal-halógeno) , para hacer reaccionar las mismas a continuación con electrófilos de manera selectiva (y frecuentemente a bajas temperaturas) . En la química de carbaniones, tales procedimientos de dos etapas son "normales", mientras que la metódica de ISQ forma la excepción poco frecuente.

En 1983 apareció por primera vez un trabajo poco considerado (T. D. Krizan y J. C. Martin, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6155-6157) , en el que se mostró la posibilidad de capturar los compuestos aromáticos de litio, procedentes de la orto-litiación con compuestos aromáticos con tetrametilpiperiduro de litio (LiTMP) con un electrófilo presente desde el principio (TMSC1) . Poco después, en un trabajo de concepción análoga, E. J. Corey presentó su "protocolo de extinción in situ" (E. J. Corey, A. W. Gross, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 495-498) . También pudo mostrar que las bases amídicas voluminosas de uso común para la desprotonación de compuestos carbonílicos, como LDA, no reaccionan con TMSC1 a bajas temperaturas. Si se añade la base a una mezcla de compuesto carbonílico y TMSC1 (método ISQ) , en lugar de generar previamente el anión enolato y extinguir el mismo a continuación con TMSC1, se pueden alcanzar rendimientos y regioselectividades elevados en la obtención de éteres de sililenol. Esta metódica se adoptó rápidamente también por otros, y aún en la actualidad encuentra múltiple aplicación, entre otros, en el desprotonado/sililado enantioselectivo de substancias proquirales (Simpkins, Schmalz) .

(Aplicaciones más recientes seleccionadas del método de Corey: C. D. Graf, C. Malan, K. Harms, P. Knochel, J. Org. Chem. 1999, 64, 5581-5588; H. Suzuki, N. Yamazaki, C. Kibayashi, J. Org. Chem. 2001, 66, 1494-1496) .

La adición de organocupratos en compuestos carbonílicos (a, º-insaturados) en presencia de trimetilclorosilano (TMSC1) , y en caso dado HMPA, se puede considerar igualmente proceso ISQ, no pareciendo completamente clara la naturaleza de etapas intermedias a capturar (Modern Organocopper Chemistr y , Ed. N. Krause, Wiley-VCH, 2002, páginas 333 y siguientes) .

Una reacción ISQ interesante utilizó Overman en la síntesis total de (+) -aloperina a través de una reacción de Diels-Alder intramolecular (A. D. Brosius, L. E. Overman, L. Schwink, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 700-709) . En este caso se combinó una mezcla de una metilsulfonamida y clorofosfato de dietilo con hexametildisilazida de litio (LHMDS) , fosforilándose in situ el anión primario procedente de la desprotonación de sulfonamida de metilo, y desprotonándose el producto directamente de manera adicional para dar el reactivo de Wittig-Horner. La reacción de Wittig subsiguiente y la [4+2]-ciclación intramolecular dan por resultado el esqueleto básico policondensado de la substancia natural.

La síntesis de boronatos de arilo orto-substituidos a través de intermedios de litio (inestables) generados a través ISQ mediante desprotonación con boratos de trialquilo se describió por dos grupos (J. Kristensen, M. Lysen, P. Vedso, M. Begtrup, Org. Lett. 2001, 3, 1435 y S. Caron, J. M. Hawkins, J. Org. Chem. 1998, 63, 2054) .

Además se describió la litiación de cloruros de alilo substituidos con arilo o heteroarilo bajo condiciones ISQ en presencia de compuestos carbonílicos. Resultaron epóxidos. (S. Florio, L. Troisi, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4777, 4780) .

La síntesis de ácidos arilborónicos a partir de los compuestos aromáticos halogenados litiados se consiguió del mismo modo bajo condiciones ISQ (Li, W.; Nelson, D. P.; Jensen, M. S.; Hoerrner, R. S.; Cai, D.; Larsen, R. D.; Reider, P. J.; J. Org. Chem. 2002; 67, 5394) . En el primer paso se somete 3-bromopiridina a una reacción de intercambio de halógeno-metal, permaneciendo intacto el éster triisopropilborónico presente igualmente en la disolución de reacción. La 3-litiopiridina reacciona a continuación para dar éster arilborónico, que se hidroliza con HCl para dar ácido borónico.

Además son conocidas síntesis en las que las etapas intermedias procedentes de un intercambio de halógeno-litio (o intercambio de estaño-litio) se capturan directamente por vía intramolecular (por ejemplo E. Piers et al Org. Lett. 2001, vol 3 (21) , 3245-3247) .

Como ejemplo de la puesta en práctica de reacciones en el micro-reactor cítense las siguientes solicitudes de patente: EP 1 160 241 "Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren, WO 02/068403 "Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Dihydropyronen", así como las descripciones de numerosos ejemplos de reacción adicionales en la página inicial de la firma CPC-Cellular Process Chemistr y Systems GmbH (http://www.cpcnet.com/reactions.shtml) .

En el sector de la química de síntesis orgánica, en las últimas décadas han adquirido un enorme significado reacciones de reactivos organometálicos altamente reactivos (compuestos de Grignard o compuestos orgánicos de litio) . Por motivos técnicos de procedimiento existen aún restricciones para utilizar esta química productiva. En este contexto de disponibilidad de butil-litio y reactivos análogos a escala de toneladas, es un desafío el desarrollo de procedimientos seguros y productivos para la utilización en síntesis.

Mientras que las reacciones entre bromuros de arilo y butil-litio se llevan a cabo gradualmente en el caso normal (en funcionamiento discontinuo) , la presente invención tomaba como base la tarea de emplear la metódica ISQ en estas reacciones. Sorprendentemente, ahora se descubrió que la metódica ISQ se puede emplear ventajosamente si tales reacciones se llevan a cabo en un micro-reactor.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCION

Por consiguiente, es objeto de la invención un procedimiento para la puesta en práctica de una reacción de extinción in situ (ISQ) mediante generación de un producto intermedio (ZP) en presencia de un componente de reacción apropiado, caracterizado porque se introduce una mezcla constituida por un producto previo (VP) , que es un compuesto orgánico desprotonable mediante una base fuerte, o un compuesto orgánico halogenado, que se puede transformar en un compuesto organometálico a través de intercambio de metal-halógeno, un electrófilo (RP) , y en caso dado un agente diluyente inerte en un micro-reactor, y en éste se mezcla con un reactivo de reactividad elevada (RG) , que es un compuesto orgánico de litio, que es apropiado para transformar el VP en el ZP reactivo, y a partir de la mezcla de reacción obtenida, en caso... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la puesta en práctica de una reacción de extinción in situ (ISQ) mediante generación de un producto intermedio reactivo (ZP) en presencia de un componente de reacción apropiado, caracterizado porque se introduce una mezcla constituida por un producto previo (VP) , que es un compuesto orgánico desprotonable 5 mediante una base fuerte, o un compuesto orgánico halogenado, que se puede transformar en un compuesto organometálico a través de intercambio de metal-halógeno, un electrófilo (RP) , y en caso dado un agente diluyente inerte en un micro-reactor, y en éste se mezcla con un reactivo de reactividad elevada (RG) , que es un compuesto orgánico de litio, que es apropiado para transformar el VP en el ZP reactivo, y a partir de la mezcla de reacción obtenida, en caso dado después de pasar una unidad de tiempo de residencia, se aísla el producto final obtenido mediante reacción de ZP con el RP.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el RG es un compuesto orgánico de litio, preferentemente seleccionado a partir del grupo constituido por n-butillitio, sec-butillitio, terc-butillitio, n-hexillitio, metillitio, fenillitio, diisopropilamida de litio, tetrametilpiperiduro de litio y hexametilsilazida de litio.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el RP es un electrófilo aquiral,

proquiral o quiral, seleccionado a partir del grupo de alcanos halogenados, en caso dado substituidos, alquenos halogenados, oxiranos, aldehídos, cetonas, derivados de ácido carboxílico, halogenuro de trihidrocarbilsililo, acrilatos, compuestos carbonílicos a, -insaturados, boratos, fosfonatos, sulfonatos de alquilo y sulfatos de dialquilo.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el RP es una cetona, en caso dado substituida, no enolizable, con un grupo carbonilo pro-quiral.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la mezcla constituida por el VP y el RP se combina con el RG en un micro-reactor, manteniéndose la zona de mezcla a una temperatura constante de -40ºC a +50ºC mediante uno o varios elementos térmicos.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la mezcla constituida por el VP y el RP se combina con el RG en un micro-reactor a una velocidad de flujo de 0, 5 a 20 ml/min.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la obtención de un compuesto de la fórmula (I)

donde

K, L, N, T y Q, en cada caso independientemente entre sí, representan CR1 o N;

A representa B, CR4 o SiR5 ,

30 R1 representa en cada caso, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, arilo, ariloxi, aril-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, o flúor;

35 R2 y R3 , en el caso A = CR4, en cada caso independientemente entre sí, significan hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, arilo, ariloxi, aril-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o aril-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono;

R2 y R3 , en el caso A = CR4, junto con el CR4 incluido, significan un anillo mono- o bicíclico con 4 a 8 átomos de carbono;

40 R2 y R3 , en el caso A = SiR5, en cada caso independientemente entre sí, significan alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo o aril-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;

R2 y R3, en el caso A = B, en cada caso independientemente entre sí, significan hidroxi, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi o aril-alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3, en el caso A = B, forman conjuntamente un grupo de la fórmula -O- (CH2) m-;

R4 significa hidrógeno o hidroxi; R5 significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo o aril-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, caracterizado porque se combina una mezcla constituida por un compuesto de la fórmula (II) ,

donde K, L, M, T y Q presentan el significado indicado para la fórmula (I) ; y 10 Hal representa cloro, bromo o yodo;

y un compuesto de la fórmula (III)

donde R2 y R3 presentan el significado indicado en cada caso para la fórmula (I) , y A-X representa B-R6, Si15 Y, CH-Y o C=O,

donde R6 significa alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi o aril-alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono; e Y representa un grupo saliente apropiado,

en un micro-reactor con un compuesto orgánico de litio.

8. Empleo de un micro-reactor para la puesta en práctica de una reacción de extinción in situ (ISQ) , combinándose una mezcla constituida por un producto previo (VP) , que es un compuesto orgánico desprotonable mediante una base fuerte, o un compuesto orgánico halogenado, que se puede transformar en un compuesto organometálico a través de intercambio de metal-halógeno, un electrófilo (RP) , y en caso dado un agente diluyente inerte en un micro

reactor, y en éste se mezcla con un reactivo de reactividad elevada (RG) , que es un compuesto orgánico de litio, que es apropiado para transformar el VP en un ZP reactivo.

Figura 1