Síntesis convergente de inhibidores de renina y compuestos intermedios útiles en la misma.

Un método para la preparación de un compuesto que satisface la fórmula (1) o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo,

**Fórmula**

seleccionándose R1 del grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6; seleccionándose R2 del grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; siendo cada uno deR3 y R4 independientemente alquilo C3-6 ramificado y seleccionándose R5 del grupo que consiste en: cicloalquiloC1-12, alquilo C1-12, hidroxialquilo C1-12, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoil C1-6-oxi-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-12, alquilC1-6-amino-alquilo C1-6, dialquil C1-6-amino-alquilo C1.6, alcanoil C1-6-amino-alquilo C1-6, HO-(O)C-alquilo C1-12, alquilC1-6-O-(O)C-alquilo C1-6, H2N-C(O)-alquilo C1-12, alquil C1-6-HN-C(O)-alquilo C1-6, (alquil C1-6)2-N-C(O)-alquilo C1-6;heterociclilo C1-12 saturado, insaturado o parcialmente saturado unido por un átomo de carbono y cuyo heterocicliloestá opcionalmente sustituido una o más veces por alquilo C1-6, trifluorometilo, nitro, amino, amino N-mono- o N,N-di-C1-6 alquilado, alcanoílo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilamino, alquil C0-6-carbonilamino, alquil C1-6-carboniloxi, arilo C1-12, carbamoílo N-mono o N,N-di-C1-6 alquilado, carboxilo opcionalmenteesterificado, ciano, halógeno, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, heteroarilo C1-12, heterociclilo C1-6 saturado,insaturado o parcialmente saturado, hidroxilo, nitro; que comprende las siguientes etapas:

a) hacer reaccionar un primer compuesto según la fórmula (2),**Fórmula**

en la que R1, R2 y R3 tienen el significado ya mencionado y Re indica: un resto reactivo seleccionado de F; CI; Br; I;M(X)n, en la que X es F, CI, Br, I, CN, alquilo C1-12 o alcoxi C1-6 y M es un metal, preferiblemente M es Mg, Ce, Li, Ba,Al, B, Cu, Zn, Mn, Ti, Zr, In y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; MM'(X)n(Y)n', en la que M y M' son un metal, preferiblemente M y M'son cada uno independientemente Mg, Ce, Li, Ba, Al, B, Cu, Zn, Mn, Ti, Zr, In, donde X e Y se eligen cada unoindependientemente de F, CI, Br, I o CN, alquilo C1-12, alcoxi C1-6 y n, n' se eligen cada uno independientemente delos valores como se describió anteriormente para n;

o Re es OR9, en la que R9 es un grupo capaz de hacer OR9 un grupo saliente, siendo conocido dicho grupo para elexperto en la materia, por ejemplo R9 es acetilo, trifluoroacetilo; CF3SO2, CH3SO2, CH3C6H4SO2, C(O)OCH3 oC(O)OC4H9;

con un segundo compuesto que contiene nitrógeno que satisface la fórmula (7) **Fórmula**

Síntesis convergente de inhibidores de renina y compuestos intermedios útiles en la misma.

La invención se refiere a una ruta de síntesis convergente para la preparación de ciertos derivados de 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -2, 7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamida o sales farmacéuticamente aceptables de los 5 mismos, tales como el compuesto aliskiren. La invención se refiere en particular a una ruta sintética que introducirá el nitrógeno de los compuestos ya mencionados requerido por último para el grupo amino en C-5, en una fase temprana relativa de la síntesis. La invención se refiere además a nuevos compuestos intermedios útiles en la fabricación de los compuestos ya mencionados. En particular, los derivados de la 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -2, 7-dialquil-4hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamida a que se aplican los métodos de la presente invención son cualesquiera de los que tienen actividad inhibitoria de la renina y, por lo tanto, utilidad farmacéutica, por ej., los desvelados en la Patente de EE.UU. Nº 5.559.111, las patentes internacionales WO 2006/061427 o WO 2006/095020.

Los derivados de la 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -2, 7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamida o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos a que se refiere la invención, satisfacen la fórmula (1) general.

(1)

Aquí R1 es halógeno, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado y R5 es cicloalquilo C1-12, alquilo C1-12, hidroxialquilo C1-12, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoil C1-6-oxi-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-12, alquil C1-6-amino-alquilo C1-6, dialquil C1-6-amino-alquilo C1-6, alcanoil C1-6-amino-alquilo C1-6, HO- (O) C-alquilo C1-12, alquil C1-6-O- (O) C-alquilo C1-6, H2N-C (O) -alquilo C1-12, alquil C1-6-HN-C (O) -alquilo C1-6, (alquil C1-6) 2-N-C (O) -alquilo C1-6; heterociclilo C1-12

saturado, insaturado o parcialmente saturado unido por un átomo de carbono y cuyo heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por alquilo C1-6, trifluorometilo, nitro, amino, amino N-mono- o N, N-di-C1-6 alquilado, alcanoílo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilamino, alquil C0-6-carbonilamino, alquil C1-6-carboniloxi, arilo C1-12, carbamoílo N-mono o N, N-di-C1-6 alquilado, carboxilo opcionalmente esterificado, ciano, halógeno, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, heteroarilo C1-12, heterociclilo C1-6 saturado, insaturado o parcialmente saturado, hidroxilo, nitro o la sal de compuesto según la fórmula (1) , especialmente sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la síntesis convergente de compuestos según la fórmula (1) , se sabe proporcionar por separado por ej., dos sintones que corresponden a las siguientes partes estructurales y, durante la ruta de síntesis completa, acoplar éstos y convertirlos como sea necesario. Una referencia por lo que se refiere a esto es Sandham et al. Tetrahedron Letters 2.000, 41, 10.091-10.094.

Las partes estructurales referidas son una parte aromática que satisface típicamente la fórmula (5) estructural,

en la que R 1 es 3-metoxi-propoxi, R2 es metoxi y R3 son 2-propilo y el grupo Cl se transfiere al correspondiente compuesto de Grignard y con posterioridad se transmetala con CeCl3, previamente al acoplamiento con una parte 35 aldehídica que satisface típicamente la fórmula (3) estructural,

en la que R4 es 2-propilo y Ph representa fenilo.

Lo anterior se refiere más en particular a la síntesis de compuestos de fórmula (4) , cuya sal de ácido fumárico se conoce como aliskiren, (2S, 4S, 5S, 7S) -7- (3- (3-metoxipropoxi) -4-metoxibencil) -5-amino-N- (2-carbamoil-2-metilpropil) 4-hidroxi-2-isopropil-8-metilnonanamida.

En la presente solicitud, se estima que cualquier referencia a aliskiren incluye referencia a todas las sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de las mismas.

Para la síntesis de las partes mencionadas y los compuestos ligados resultantes, se usan procedimientos multietapa en general. En casos típicos, los rendimientos de una o más de estas etapas son bajos y el rendimiento total se ve afectado además por el deseo de obtener por último un compuesto diastereoméricamente puro.

Una etapa crítica en el procedimiento es la introducción quimio- y estereoselectiva de nitrógeno de manera que se cree el grupo 5-amino. En las rutas anteriores de síntesis, el nitrógeno se introduce después de acoplamiento de las partes estructurales descritas sustituyendo el resto alcohol obtenido usando varias etapas laboriosas. Por otra parte, algunas de estas etapas son difíciles de realizar a escala de producción.

El acoplamiento del compuesto de fórmula (5) en el que R1 es 3-metoxi-propoxi, R2 es metoxi y R3 son 2-propilo, con un bloque de construcción que contiene nitrógeno procedente del compuesto de fórmula (3) es Dondoni et al. Tetrahedron Letters 2.001, 41, 4.819-4.823, en la que, previamente al acoplamiento, el grupo Cl de compuesto según la fórmula (5) se transfiere al correspondiente compuesto de Grignard y con posterioridad se transmetala con CeCl3.

Esta ruta da como resultado, como mucho, un exceso muy pequeño del diastereómero (55:45) deseado, sólo si se emplean mediciones adicionales, tales como la adición de un agente destructor de complejo de quelato. En general, se obtiene en exceso lo contrario del diastereómero deseado. Como se indica en el documento, no se pudo conseguir un dominio sustancial del epímero S deseado.

La invención proporciona ahora una nueva ruta para acoplar nuevos compuestos que contienen nitrógeno de fórmula (7) y (8) a un compuesto de fórmula (2) (véase a continuación) . Sorprendentemente, dicho acoplamiento se puede conseguir con un compuesto que contiene nitrógeno mucho más simple, en particular un compuesto que no comprende un coadyuvante quiral. Es una ventaja de los nuevos compuestos que contienen nitrógeno, que los productos de acoplamiento deseados se pueden obtener con un rendimiento mayor del compuesto con la configuración deseada en el centro estereogénico C-5.

Sería ventajoso proporcionar una ruta de síntesis convergente para compuestos de fórmula (1) que satisfaga uno o más de lo siguiente:

- un número reducido de etapas;

- un rendimiento total mejorado; -una introducción relativamente fácil del grupo "5-amino";

- proporcionar un compuesto que contiene nitrógeno (preferiblemente en una ruta corta y escalable) que puede ser acoplado con el compuesto según la fórmula (2) .

Por preferencia, sería ventajoso conseguir uno o más de lo siguiente:

- una selectividad diastereomérica aumentada en la etapa de acoplamiento ya mencionada;

-proporcionar un compuesto que contiene nitrógeno enantioméricamente enriquecido (lo más preferiblemente puro) que pueda ser acoplado con el compuesto según la fórmula (2) , dando como resultado el producto de acoplamiento con la configuración estereoquímica deseada o al menos de manera que proporcione la configuración 5 (S) en

exceso.

Para estudiar mejor lo anterior, en un aspecto, la invención proporciona una ruta de síntesis para compuestos de fórmula (1a) .

Aquí, los grupos R tienen el significado indicado anteriormente. La ruta de síntesis se basa en un nuevo compuesto 15 que contiene nitrógeno según la fórmula (7) o la correspondiente lactona de fórmula (8) , como se describe a continuación.

En otro aspecto, la invención proporciona un nuevo aldehído (10) quiral, como precursor para los compuestos intermedios que contienen nitrógeno y así como compuesto intermedio para facilitar la síntesis de los compuestos de que se trate. En otro aspecto, la invención presenta procedimientos para la conversión estereoselectiva del aldehído quiral en el compuesto que contiene nitrógeno.

En otro aspecto más, la invención proporciona el acoplamiento de compuestos de estructura (2) con los compuestos que contienen nitrógeno de fórmula (7) y/u (8) , en las condiciones apropiadas, dando como resultado compuestos representados por la fórmula (9a) y/u (11a) , no estando definida la configuración del centro estereogénico C-5, seguido opcionalmente por una etapa de purificación para obtener la pureza configuracional deseada en el centro estereogénico C-5 o el acoplamiento de compuestos de estructura (2) con el compuesto que contiene nitrógeno de fórmula (7) y/u (8) dando como resultado los compuestos representados por la fórmula (9) y/u (11) .

En un aspecto más aún, la invención proporciona una ruta de síntesis para compuestos de fórmula (1) , en particular para aliskiren... [Seguir leyendo]

1. Un método para la preparación de un compuesto que satisface la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(1)

seleccionándose R1 del grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 y alcoxi C1-6alquilo C1-6; seleccionándose R2 del grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; siendo cada uno de R3 y R4 independientemente alquilo C3-6 ramificado y seleccionándose R5 del grupo que consiste en: cicloalquilo 10 C1-12, alquilo C1-12, hidroxialquilo C1-12, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoil C1-6-oxi-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-12, alquil C1-6-amino-alquilo C1-6, dialquil C1-6-amino-alquilo C1.6, alcanoil C1-6-amino-alquilo C1-6, HO- (O) C-alquilo C1-12, alquil C1-6-O- (O) C-alquilo C1-6, H2N-C (O) -alquilo C1-12, alquil C1-6-HN-C (O) -alquilo C1-6, (alquil C1-6) 2-N-C (O) -alquilo C1-6; heterociclilo C1-12 saturado, insaturado o parcialmente saturado unido por un átomo de carbono y cuyo heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por alquilo C1-6, trifluorometilo, nitro, amino, amino N-mono- o N, N-di

C1-6 alquilado, alcanoílo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilamino, alquil C0-6carbonilamino, alquil C1-6-carboniloxi, arilo C1-12, carbamoílo N-mono o N, N-di-C1-6 alquilado, carboxilo opcionalmente esterificado, ciano, halógeno, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, heteroarilo C1-12, heterociclilo C1-6 saturado, insaturado o parcialmente saturado, hidroxilo, nitro; que comprende las siguientes etapas:

a) hacer reaccionar un primer compuesto según la fórmula (2) ,

en la que R1, R2 y R3 tienen el significado ya mencionado y Re indica: un resto reactivo seleccionado de F; CI; Br; I; M (X) n, en la que X es F, CI, Br, I, CN, alquilo C1-12 o alcoxi C1-6 y M es un metal, preferiblemente M es Mg, Ce, Li, Ba, Al, B, Cu, Zn, Mn, Ti, Zr, In y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; MM' (X) n (Y) n’, en la que M y M’ son un metal, preferiblemente M y M' son cada uno independientemente Mg, Ce, Li, Ba, Al, B, Cu, Zn, Mn, Ti, Zr, In, donde X e Y se eligen cada uno independientemente de F, CI, Br, I o CN, alquilo C1-12, alcoxi C1-6 y n, n' se eligen cada uno independientemente de los valores como se describió anteriormente para n;

o Re es OR9, en la que R9 es un grupo capaz de hacer OR9 un grupo saliente, siendo conocido dicho grupo para el experto en la materia, por ejemplo R9 es acetilo, trifluoroacetilo; CF3SO2, CH3SO2, CH3C6H4SO2, C (O) OCH3 o C (O) OC4H9;

con un segundo compuesto que contiene nitrógeno que satisface la fórmula (7)

en la que R4, tiene el significado dado anteriormente, R6 representa H u opcionalmente alquilo C1.12 sustituido, alquil C1.12–arilo opcionalmente sustituido o arilo C1.12 opcionalmente sustituido; R7 representa H o es un grupo protector de O o R6 forma con R7 un compuesto (hetero) cíclico C1.12 opcionalmente sustituido, como tal protegiendo el grupo tanto ácido como alcohol; Nf es un grupo que comprende un átomo de carbono directamente unido a un átomo de nitrógeno,

seleccionándose dicho compuesto según la fórmula (7) del grupo de compuestos que consiste en (7a) , (7b) , (7c) , (7d) , (7e) , (7f) , (7g) y (7h) y Z es un grupo protector de N; R11 es un grupo protector de O; R12 y R13 son fragmentos iguales o diferentes, elegidos del grupo de H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquil C1-12–arilo opcionalmente sustituido y arilo C1-12 opcionalmente sustituido o R12 y R13 están unidos juntos en una estructura (hetero) cíclica C1-20; Ra+ es un contracatión; St es un grupo capaz de estabilizar la imina,

o la forma lactonizada de los mismos según la fórmula (8) :

seleccionándose dicho compuesto según la fórmula (8) del grupo de compuestos que consiste en (8a) , (8b) , (8c) , 10 (8d) , (8e) , (8f) , (8g) y (8h) y en los que R4, Z, R11, Ra+, St, R12 yR13 tienen el significado proporcionado anteriormente,

opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado y/o un aditivo y/o una base adecuada, también dependiendo de la elección de Nf en los compuestos según la fórmula (7) y/u (8) , cuya reacción da como resultado la formación de un compuesto según la fórmula (9a) o su forma lactonizada (11a) o una mezcla de los mismos,

o cuya reacción da como resultado la formación de un compuesto según la fórmula (12) o su forma (13) lactonizada

o una mezcla de los mismos,

en los que los grupos R1, R2, R3, R4 yR7 tienen el mismo significado que se describió anteriormente y en los que R8 10 indica H o un grupo restante después de la reacción del grupo Nf como estaba presente en el compuesto de fórmula (7) u (8) ;

b) dependiendo de la elección de Nf en el compuesto o los compuestos según la fórmula (7) u (8) , realizar una o más reacciones para hacer el resto unido por el átomo de N al centro estereogénico C-5 de los compuestos (9a) y/u (11a) inactivo para la etapa c) de reacción;

c) hacer reaccionar además el compuesto según la fórmula (9a) y/u (11a) o una mezcla de los mismos o el compuesto según la fórmula (12) o (13) o mezcla de los mismos, con una amina de la fórmula general H2N-R5, teniendo R5 el significado dado anteriormente, en condiciones adecuadas para formar un enlace amida;

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, que comprende la etapa de purificar el compuesto según la fórmula (9a) u (11a) o mezcla de los mismos o el compuesto según la fórmula (12) o (13) o mezcla de los mismos, con el objeto de obtener la pureza diastereomérica deseada para el centro estereogénico C-5;

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, que comprende la etapa de reducir el compuesto según la fórmula

(12) o (13) o mezcla de los mismos, para obtener un compuesto según la fórmula (9a) u (11a) o mezcla de los mismos y con posterioridad una etapa de protección para hacer el resto unido por el átomo de N al centro estereogénico C-5 de los compuestos (9a) y/u (11a) inactivo para la etapa c) de la reacción;

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, que comprende la etapa de desproteger el resto unido por el átomo de N al centro estereogénico C-5 de los compuestos (9a) y/u (11a) o una etapa de reducción del resto nitro, si la etapa c) de la reacción se realizaba con el compuesto según la fórmula (12) o (13) o una mezcla de los mismos;

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende aislar el compuesto según la fórmula (1) , de tal manera que se obtenga la pureza diastereomérica deseada en el compuesto de fórmula (1) o por aislamiento de cualquier sal adecuada del mismo.

6. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la reacción de bloque de construcción de la fórmula (2) con bloque de construcción de fórmula (7) y/u (8) , da como resultado la formación de compuesto que satisface la fórmula (9) u (11) o una mezcla de los mismos,

en las que los grupos R1, R2, R3, R4, R6, R7 yR8 tienen el mismo significado que se describe en la reivindicación 1.

7. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R1 es 3-metoxi-propoxi, R2 es metoxi y R3 yR4 son 2-propilo.

8. Un método según la reivindicación 1, en el que la reacción de bloque de construcción de fórmula (2) con un compuesto de fórmula (7) y/u (8) , da como resultado la formación de compuesto que satisface la fórmula (9) y/u (11)

o una mezcla de los mismos en las que los grupos R1, R2, R3, R4, R6, R7 yR8 tienen el mismo significado que se describe en la reivindicación 1 y en las que la configuración deseada en el centro estereogénico C-5 se obtiene por técnicas de resolución cinética dinámica del compuesto que satisface la fórmula (9a) u (11a) o una mezcla de los mismos o por técnicas de resolución cinética dinámica de compuesto según la fórmula (12) o su forma (13) lactonizada o una mezcla de los mismos.

9. Un compuesto según la fórmula (7) , seleccionado del grupo que consiste en los compuestos que satisfacen las siguientes fórmulas:

en las que R4, R6, R7, Z, R11, R12, R13, Ra+ y St tienen el significado que se describe en la reivindicación 1;

10. Un compuesto según la fórmula (8) , seleccionado del grupo que consiste en los compuestos que satisfacen las siguientes fórmulas:

en las que R4, Z, R11, Ra+, St, R12 y R13 tienen el significado dado en la reivindicación 1.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10, en el que R4 es 2-propilo.

12. Un método para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que comprende al menos la siguiente etapa:

hacer reaccionar un aldehído que satisface la fórmula (10)

13. Un método según la reivindicación 12, en el que la reacción se realiza en presencia de un catalizador quiral, 10 preferiblemente una enzima tal como hidroxinitrilo liasa.

14. Un método para la preparación de un compuesto que satisface la fórmula (9a) u (11a) o una mezcla de los mismos,

que comprende al menos las siguientes etapas: a) la reacción de un compuesto según la fórmula (2a)

teniendo R1, R2, R3 y Re el significado que se da en la reivindicación 1, con un segundo compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11,

b) seguido por hidrogenación estereoselectiva del doble enlace C=C, que se origina del compuesto según la fórmula (2a) .

15. Un compuesto según la fórmula (6a) y (6b) ,

en las que R4, R6 y R7 tienen el significado dado anteriormente.