Un metodo para preparar un compuesto de formula 1, **Fórmula" en la que R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido,

que comprende las etapas de: (1) poner en contacto una mezcla que comprende (a) un compuesto de formula 2a **Fórmula** en la que M es metal alcalino y R2 y R3 son independientemente alquilo C1-C4, (b) un alcanol C1-C4, y (c) una primera porcion de agua, con una disolucion que comprende una primera base y una segunda porcion de agua, estando dicha base en una cantidad suficiente para crear una primera disolucion resultante que tiene un pH en el intervalo de 10 a 14, comprendiendo dicha primera disolucion resultante un compuesto de formula 2b, en la que M y R3 se definen como antes para la formula 2a; (2) poner en contacto la primera disolucion resultante que comprende el compuesto de formula 2b con un compuesto de formula 3 o una sal de acido del mismo, o con una disolucion que comprende un compuesto de formula 3 o una sal de acido del mismo, **Fórmula** en la que R1 se define como antes para la formula 1, y una segunda base en una cantidad suficiente para crear una segunda disolucion resultante que tiene un pH en el intervalo de 9 a 12, comprendiendo dicha segunda disolucion resultante una sal del compuesto de formula 1; y **Fórmula** (3) anadir un acido a la segunda disolucion resultante que comprende la sal del compuesto de formula 1 para formar el compuesto de formula 1

Campo de la invención

Un nuevo método para preparar ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico opcionalmente 2-sustituido. 5 Antecedentes de la invención

G.D. Daves, Jr. et al. (J. Org. Chem., 1961, 26, 2755) describen una preparación de ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4pirimidinacarboxílico por condensación de oxalacetato de dietilo con formamidina en NaOH acuoso. En su procedimiento, los componentes se combinaban todos a la vez sin control particular del pH, para proporcionar un rendimiento de 63%. Otras descripciones de condensaciones similares usando diésteres de oxalacetato describen rendimientos incluso menores. Por lo tanto, son necesarios nuevos métodos para proporcionar rendimientos mayores así como proporcionar costes menores, eficacia alta y fiabilidad.

Resumen de la invención Esta invención proporciona un método para preparar un ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico de fórmula 1

**(Ver fórmula)**

15 en la que R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido; que comprende las etapas de:

(1) poner en contacto una mezcla que comprende (a) un compuesto de fórmula 2a

**(Ver fórmula)**

en la que M es metal alcalino y R2 y R3 son independientemente alquilo C1-C4, (b) un alcanol C1-C4, y (c) una primera porción de agua, con una disolución que comprende una primera base y una segunda porción de agua, estando dicha base en una cantidad suficiente para crear una primera disolución resultante que tiene un pH en el intervalo de 10 a 14, comprendiendo dicha primera disolución resultante un compuesto de fórmula 2b

**(Ver fórmula)**

en la que M y R3 se definen como antes para la fórmula 2a; (2) poner en contacto la primera disolución resultante que comprende el compuesto de fórmula 2b con un compuesto de fórmula 3 o una sal de ácido del mismo, o con una disolución que comprende un compuesto de fórmula 3 o una sal de ácido del mismo,

**(Ver fórmula)**

en la que R1 se define como antes para la fórmula 1, y una segunda base en una cantidad suficiente para crear una segunda disolución resultante que tiene un pH en el intervalo de 9 a 12, comprendiendo dicha segunda disolución resultante una sal del compuesto de fórmula 1;y

(3) añadir un ácido a la segunda disolución resultante que comprende la sal del compuesto de fórmula 1 para formar el compuesto de fórmula 1.

La invención también proporciona un método para preparar el compuesto de fórmula 4

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido;

que comprende el método antes descrito y una etapa adicional de poner en contacto el compuesto de fórmula 1 con 10 un agente de cloración.

La invención también proporciona un método para preparar el compuesto de fórmula 6

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido;

que comprende el procedimiento antes descrito y una etapa adicional de poner en contacto el compuesto de fórmula 15 4 con un agente de desplazamiento de cloro.

La invención también proporciona un método para preparar el compuesto de fórmula 7

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido,

que comprende el método antes descrito y una etapa adicional de poner en contacto en compuesto de fórmula 6 con 20 amoniaco.

La invención también proporciona un método para preparar el compuesto de fórmula 8 R1 R4

**(Ver fórmula)**

es ciclopropilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido; y es un resto carbonado opcionalmente sustituido;

que comprende el método descrito antes y una etapa adicional de poner en contacto el compuesto de fórmula 7 con un agente de transferencia de R4.

Por consiguiente, la invención también proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 4 usando un compuesto de fórmula 1, caracterizado por la preparación del compuesto de fórmula 1 a partir de los compuestos de las fórmulas 2a y 3 por el método descrito antes. La invención también proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 6 usando un compuesto de fórmula 1, caracterizado por la preparación del compuesto de fórmula 1 a partir de los compuestos de las fórmulas 2a y 3 por el método descrito antes. La invención también proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 7 usando un compuesto de fórmula 1, caracterizado por la preparación del compuesto de fórmula 1 a partir de los compuestos de las fórmulas 2a y 3 por el método descrito antes. La invención también proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 8 usando un compuesto de fórmula 1, caracterizado por la preparación del compuesto de fórmula 1 a partir de los compuestos de las fórmulas 2a y 3 por el método descrito antes.

Descripción detallada de la invención

Cuando se cita en la presente memoria, la expresión “resto carbonado” se refiere a un radical que comprende un átomo de carbono que une el radical al resto de la molécula. Puesto que el sustituyente R1 está separado del centro de la reacción y R4 se añade al final de la secuencia de etapas descrita, R1 y R4 pueden abarcar una gran variedad de grupos basados en carbono que se pueden preparar por métodos modernos de química orgánica sintética. Por lo tanto, “resto carbonado” incluye alquilo, alquenilo y alquinilo, que pueden ser de cadena lineal o ramificada. “Resto carbonado” también incluye anillos carbocíclicos y heterocíclicos, que pueden ser saturados, parcialmente saturados

o completamente insaturados. Además, los anillos insaturados pueden ser aromáticos si se cumple la regla de Hückel. Los anillos carbocíclicos y heterocíclicos de un resto carbonado pueden formar sistemas de anillos policíclicos que comprenden múltiples anillos conectados entre sí. La expresión “anillo carbocíclico” indica un anillo en el que los átomos que forman la cadena principal del anillo se seleccionan sólo de carbono. La expresión “anillo heterocíclico” indica un anillo en el que al menos uno de los átomos de la cadena principal del anillo es distinto de carbono. “Carbocíclico saturado” se refiere a un anillo que tiene una cadena principal que consiste en átomos de carbono unidos entre sí por enlaces sencillos; salvo que se especifique otra cosa, las valencias restantes de los carbonos están ocupadas por átomos de hidrógeno. La expresión “sistema de anillos aromático” indica carbociclos y heterociclos totalmente insaturados en los que al menos un anillo en un sistema de anillos policíclico es aromático. Aromático indica que cada uno de los átomos del anillo está esencialmente en el mismo plano, tienen un orbital p perpendicular al plano del anillo, y en el que (4n + 2) electrones º, cuando n es 0 o un número entero positivo, están asociados con el anillo para cumplir con la regla de Hückel. La expresión “sistema de anillos carbocíclico aromático” indica carbociclos totalmente aromáticos y carbociclos en los que al menos un anillo de un sistema de anillos policíclico es aromático. La expresión “sistema de anillos carbocíclicos no aromático” indica carbociclos totalmente saturados así como carbociclos parcial o totalmente insaturados en los que ninguno de los anillos en el sistema de anillos es aromático. Las expresiones “sistema de anillos heterocíclico aromático” y “anillo heteroaromático” incluyen heterociclos totalmente aromáticos y heterociclos en los que al menos un anillo de un sistema de anillos policíclico es aromático. La expresión “sistema de anillos heterocíclico no aromático” indica heterociclos totalmente saturados así como heterociclos parcial o totalmente insaturados en los que ninguno de los anillos en el sistema de anillos es aromático. El término “arilo” indica un anillo carbocíclico o heterocíclico o sistema de anillos en el que al menos un anillo es aromático, y el anillo aromático proporciona la conexión al resto de la molécula.

Los restos carbonados especificados para R1 y R4 están opcionalmente sustituidos. La expresión “opcionalmente sustituido” en conexión con estos restos carbonados se refiere a restos carbonados que no... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un compuesto de fórmula 1,

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, que comprende las etapas 5 de:

(1) poner en contacto una mezcla que comprende (a) un compuesto de fórmula 2a

**(Ver fórmula)**

en la que M es metal alcalino y R2 y R3 son independientemente alquilo C1-C4, (b) un alcanol C1-C4, y (c) una primera porción de agua, con una disolución que comprende una primera base y una segunda porción de agua, 10 estando dicha base en una cantidad suficiente para crear una primera disolución resultante que tiene un pH en el intervalo de 10 a 14, comprendiendo dicha primera disolución resultante un compuesto de fórmula 2b,

**(Ver fórmula)**

en la que M y R3 se definen como antes para la fórmula 2a;

(2) poner en contacto la primera disolución resultante que comprende el compuesto de fórmula 2b con un compuesto de fórmula 3 o una sal de ácido del mismo, o con una disolución que comprende un compuesto de fórmula 3 o una sal de ácido del mismo,

**(Ver fórmula)**

en la que R1 se define como antes para la fórmula 1, y una segunda base en una cantidad suficiente para crear una

segunda disolución resultante que tiene un pH en el intervalo de 9 a 12, comprendiendo dicha segunda disolución 20 resultante una sal del compuesto de fórmula 1;y

(3) añadir un ácido a la segunda disolución resultante que comprende la sal del compuesto de fórmula 1 para formar el compuesto de fórmula 1.

2. El método de la reivindicación 1, en el que R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido.

3. El método de la reivindicación 1, en el que la primera base añadida en la etapa (1) es un hidróxido de metal 25 alcalino.

4. El método de la reivindicación 3, en el que el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio o hidróxido de

potasio.

5. El método de la reivindicación 1, en el que el pH de la primera disolución resultante en la etapa (1) está en el

intervalo de 11 a 13. 6. El método de la reivindicación 1, en el que la relación molar del compuesto de fórmula 3 o una sal de ácido del mismo, al compuesto de fórmula 2a está en el intervalo de 0,7 a 0,9.

5 7. El método de la reivindicación 1, en el que la segunda base añadida en la etapa (2) es un hidróxido de metal

alcalino. 8. El método de la reivindicación 7, en el que el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

9. El método de la reivindicación 1, en el que el pH de la segunda disolución resultante en la etapa (2) está en el 10 intervalo de 10,5 a 11,5.

10. El método de la reivindicación 1, en el que el ácido añadido en la etapa (3) es un ácido mineral.

11. El método de la reivindicación 10, en el que el ácido es ácido sulfúrico o ácido clorhídrico.

12. Un método para preparar un compuesto de fórmula 4

**(Ver fórmula)**

15 en la que R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, usando un compuesto de fórmula 1,

**(Ver fórmula)**

caracterizado por: preparar el compuesto de fórmula 1 por el método de la reivindicación 1. 13. El método de la reivindicación 12, que comprende poner en contacto el compuesto de fórmula 1 con un agente de cloración. 14. Un método para preparar un compuesto de fórmula 6

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, 25 usando un compuesto de fórmula 1

**(Ver fórmula)**

caracterizado por: preparar el compuesto de fórmula 1 por el método de la reivindicación 1. 15. El método de la reivindicación 14, que comprende el método de la reivindicación 13 y una etapa adicional que

comprende poner en contacto el compuesto de fórmula 4 con un agente de desplazamiento de cloro. 16. Un método para preparar el compuesto de fórmula 7

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, usando un compuesto de fórmula 1

10 caracterizado por: preparar el compuesto de fórmula 1 por el método de la reivindicación 1. 17. El método de la reivindicación 16, que comprende el método de la reivindicación 15 y una etapa adicional que comprende poner en contacto el compuesto de fórmula 6 con amoniaco. 15 18. Un método para preparar el compuesto de fórmula 8

**(Ver fórmula)**

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en la que R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, y R4 es un resto carbonado opcionalmente sustituido; usando un compuesto de fórmula 1 22

**(Ver fórmula)**

caracterizado por: preparar el compuesto de fórmula 1 por el método de la reivindicación 1. 19. El método de la reivindicación 18, que comprende el método de la reivindicación 17 y una etapa adicional de

5 poner en contacto del compuesto de fórmula 7 con un agente de transferencia de R4.

20. El método de la reivindicación 18 o reivindicación 19, en el que R4 es alquilo C1-C14, alcoxialquilo C2-C14, hidroxialquilo C2-C14 o bencilo. 21. El método de la reivindicación 20, en el que R4 es alquilo C1-C8 o alcoxialquilo C2-C8. 22. El método de la reivindicación 21, en el que R4 es alquilo C1-C4.

10 23. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R1 es ciclopropilo.