MÉTODO PARA LA SÍNTESIS DE ANTOCIANINAS.

La presente invención se refiere a un método de preparación de antocianinas, y a un método de preparación de un precursor de antocianinas. Las antocianinas son glucósidos de sales de flavilio. De esta manera, cada antocianina comprende tres partes componentes: el núcleo hidroxilado (la aglicona), la unidad sacárida y el contraión. Los antocianinas son pigmentos naturales presentes en muchas flores y frutos y las antocianinas individuales se encuentran disponibles comercialmente en forma de sales cloruro, por ejepmlo de Polyphenos Laboratories AS, Sandness, Noruega. Como compuestos individuales, las antocianinas han sido propuestas para la utilización como antioxidantes (por ejemplo como secuestradores de radicales libres) para el tratamiento del sistema vascular. Los usos de las antocianinas en la reducción de los niveles de proteína C-reactiva, el tratamiento o prevención de la diabetes de tipo 2, el tratamiento o prevención de problemas cardiovasculares y la reducción del riesgo de efectos secundarios adversos de la terapia de sustitución hormonal, se dan a conocer en la solicitud publicada de patente internacional nº WO 04/096240. Las antocianinas se encuentran presentes naturalmente en diversos frutas y hortalizas. Son fuentes particularmente adecuadas de antocianinas frutas tales como las cerezas, arándanos negros y azules, grosellas negras y rojas, uvas, arándanos rojos, fresas y manzanas, y verduras tales como la col roja. Los arándanos negros, en particular Vaccinium myrtillus, y las grosellas negras, en particular Ribes nigrum, resultan especialmente adecuadas. Las bayas de V. myrtillus contienen quince antocianinas monosacárido-antocianinas, es decir las combinaciones aglicona:sacárido de cianidina, peonidina, delfinidina, petunidina y malvidina con glucosa, galactosa y arabinosa. Las grosellas de R. nigrum contienen cuatro antocianinas, es decir los 3-glucósidos y 3-rutinósidos de cianidina y delfinidina. Los productos que contienen antocianina pueden prepararse a partir de dichas fuentes naturales. La publicación de solicitud de patente internacional WO nº 03/039569 da a conocer un método de preparación de productos que contienen antocianina. Este método puede aplicarse a extractos de frutas u hortalizas. En lugar de obtener antocianinas o composiciones que contienen antocianina de fuentes naturales, pueden prepararse mediante métodos sintéticos. Los métodos sintéticos proporcionan una ruta alternativa para la extracción de fuentes naturales y pueden resultar preferibles para la producción de grandes cantidades de antocianinas específicas. La síntesis de antocianinas también puede facilitar el proceso regulador y/o evitar problemas de suministro en el caso de que deba utilizarse como medicamento una antocianina específica o una mezcla de las mismas. De esta manera, una ruta sintética podría permitir un mayor control de la pureza o composición exacta de un producto potencial farmacéuticamente activo. Las rutas sintéticas conocidas a los iones flavilio pueden implicar el acoplamiento de dos mitades, las denominadas partes este y oeste de la molécula (ver, por ejemplo, D.D. Pratt, R. Robinson, J. Chem. Soc. 745, 1923; T.J. Nolan, D.D. Pratt, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1926, 1968; S. Murakami, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1537, 1932; W. Bradley, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1541, 1932; L. Reichel, H.W. Doering, Justus Liebigs Ann. Chem 606, 137, 1957; A. R. Katrizky, P. Czerney, J. R. Levell, W. Du, Eur. J. Org. Chem. 2623, 1998; C. Michaelidis, R. Wizinger, Helv. Chim. Acta 34, 1761, 1951; K. Kokkinos, R. Wizinger, Helv. Chim. Acta 56, 983, 1973; K. Kokkinos, R. Wizinger, Helv. Chim. Acta 56, 985, 1973; K. Kokkinos, R. Wizinger, Helv. Chim. Acta 56, 987, 1973; F. Herstein, S. Von Kostanecki, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 32, 318, 1899; A. Roque, C. Lodeiro, F. Pina, M. Maestri, R. Ballardini, V. Balzani, Eur. J. Org. Chem. 2699, 2002 y R. A. McCelland, G. H. McGall, J. Org. Chem. 47, 3730, 1982; O. Dangles, A. El Hajji, Helv. Chim. Acta 77, 1595, 1994). Las partes este y oeste de las antocianinas son términos de la técnica para el experto en química orgánica sintética. Por ejemplo, las antocianinas pueden prepararse mediante el método general siguiente, tal como se ilustra en el Esquema 1 según el trabajo pionero de Sir Robert Robinson (la primera síntesis total de la cianidina cloruro de 3-Oß-glucopiranósido tal como se informa en S. Murakami, A. Robertson, R. Robinson, J. Chem. Soc. 2665, 1931; y la primera síntesis total de la definidina cloruro de 3-O-ß-glucopiranósido, tal como se informa en T.M. Reynolds, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1039, 1934. La primera antocianina que se sintetizó mediante síntesis total fue la pelargonidina cloruro de 3-O-ß-glucopiranósido (A. Robertson, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1460, 1928). Según los conocimientos del inventor, la última síntesis total de antocianinas fue informada por O. Dangles, A. El Hajji, Helv. Chim. Acta 77, 1595, 1994. 2 E06744211 07-11-2011   E06744211 07-11-2011 Sin embargo, los métodos conocidos de preparación de antocianinas resultan en rendimientos pobres. Robinson utilizó la reacción de Koenigs-Knorr para preparar intermediarios este. Esta reacción requiere la utilización de condiciones extremadamente secas, resulta en rendimientos bajos y no resulta fácilmente adaptable a la utilización a gran escala. Un intento del inventor de la presente invención de sintetizar un intermediario este similar al preparado por Robinson presentó un rendimiento de únicamente el 8% (Esquema 2). Lo anterior implicó el acoplamiento de 2hidroxi-3,4-difenilmetilendioxiacetofenona con bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil--D-glucopiranosilo. Otros métodos conocidos para preparar antocianinas adolecen de diferentes desventajas. Por ejemplo, la reducción de Clemmensen de la rutina, que proporciona la antocianina correspondiente, la cianidina cloruro de 3-rutinosa (queracianina), requiere la utilización de amalgama de cinc tóxica (M. Elhabiri, P. Figuereido, A. Fougerousse, R. Brouillard, Tetrahedron Lett. 36:4611, 1995). Por lo tanto, todavía existe una necesidad de rutas sintéticas alternativas para las antocianinas, en particular una ruta que permite la preparación de antocianinas particulares a alto rendimiento y a gran escala. La presente 3   invención proporciona un método mejorado de preparación de un intermediario mitad este clave, proporcionando de esta manera una síntesis mejorada de antocianinas. En un primer aspecto, la presente invención proporciona un método de preparación de una parte este de una antocianina, comprendiendo: reaccionar un material de partida cetona -funcionalizada de fórmula general S-1: en la que LG es un grupo saliente seleccionado de entre bromo, yodo, tosilato, brosilato, triflato, mesilato o amonio cuaternario, R 1 es H, OMe u OPG; R 2 es OPG; y R 3 es H, OMe u OPG; y cada PG independientemente se refiere a un grupo protector; (en toda la presente memoria, PG se refiere a un grupo protector y, de esta manera, OPG se refiere a un grupo hidroxi protegido, en el que PG se encuentra presente en diferentes partes de un compuesto, puede, aunque no necesariamente, referirse al mismo grupo protector, y dos grupos OPG contiguos opcionalmente pueden formar conjuntamente una fracción cíclica), con un anión sacárido de fórmula general: XO, en la que XO - es un anión formado mediante la eliminación de un protón de un átomo de oxígeno anomérico de un monosacárido o disacárido, protegiendo cualquier otro grupo hidroxi del sacárido mediante grupos protectores adecuados, y opcionalmente eliminando algunos o todos los grupos protectores, proporcionando un intermediario mitad este de fórmula general E-1: en la que R 1 , R 2 , R 3 y X son, independientemente cada uno, iguales a R 1 , R 2 , R 3 y X, respectivamente, o son los análogos desprotegidos de los mismos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una antocianina, que comprende el método anteriormente descrito para preparar una parte este de una antocianina, seguido de: opcionalmente, en el caso de que cualquiera de entre R 1 , R 2 , R 3 o X sean los análogos desprotegidos de R 1 , R 2 , R 3 o X, respectivamente, proteger nuevamente uno o más de entre R 1 , R 2 , R 3 y X, y después hacer reaccionar el intermediario mitad este de fórmula general E-1 o su derivado protegido nuevamente, con un intermediario mitad oeste de fórmula general W-1: 4 E06744211 07-11-2011   en la que R 4 es OH, R 5 es OPG, R 6 es H y R 7 es OH u OPG,o R 4 es OH, R 5 es H, R 6 es OH u OPG, y R 7 es H,acoplando de esta manera los intermediarios E-1 y W-1, y opcionalmente eliminado uno, varios o todos los grupos protectores, proporcionando un producto antocianina de fórmula general P-1: en la que R 1 , R 2 , R 3 , X, R 5 , R 6 y R 7 son, cada uno independientemente, iguales a R 1 , R 2 , R 3 , X, R... 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1. Método para preparar una parte este de una antocianina, que comprende: hacer reaccionar un material de partida de cetona -funcionalizada de fórmula general S-1: en la que LG es un grupo saliente seleccionado de entre bromo, yodo, tosilato, brosilato, triflato, mesilato o amonio cuaternario; R 1 es H, OMe u OPG; R 2 es OPG; R3 es H, OMe u OPG, y cada PG se refiere independientemente a un grupo protector, de manera que, en el caso de que PG se encuentre presente en diferentes partes de un compuesto, puede, aunque no necesariamente, referirse al mismo grupo protector, y dos grupos OPG contiguos opcionalmente pueden formar conjuntamente una fracción cíclica, con un anión sacárido de fórmula general: XO en la que XO - es un anión formado mediante eliminación de un protón de un átomo de oxígeno anomérico de un monosacárido o disacárido, encontrándose protegido cualquier otro grupo hidroxi del sacárido por grupos protectores adecuados, y eliminando opcionalmente algunos o todos los grupos protectores, proporcionando un intermediario mitad este de fórmula general E-1: en la que R 1' , R 2' , R 3' y X' son, cada uno independientemente, iguales a R 1 , R 2 , R 3 y X, respectivamente, o son los análogos desprotegidos de los mismos. 2. Método según la reivindicación 1, en el que LG es Br o I. 3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que el sacárido del que se deriva XO - es glucosa o rutinosa. 4. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que XO - se prepara in situ mediante la reacción de XOH con un reactivo hidruro. 5. Método según la reivindicación 4, en el que el reactivo hidruro es hidruro sódico. 6. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada grupo PG se selecciona independientemente de entre acetilo, bencilo y benzoilo y/o dos grupos OPG contiguos conjuntamente se refieren a difenilmetilendioxi. 18 E06744211 07-11-2011   7. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el solvente en el que se lleva a cabo la reacción es THF, DME o DCM. 8. Método para preparar antocianina, que comprende el método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la preparación de una parte este de una antocianina, seguido de: opcionalmente, en el caso de que cualquiera de entre R 1' , R 2' , R 3' o X' sean análogos desprotegidos de R 1 , R 2 , R 3 o X, respectivamente, proteger nuevamente uno o más de entre R 1' , R 2' , R 3' y X'; y después hacer reaccionar el intermediario mitad este de fórmula general E-1 o el derivado nuevamente protegido del mismo, con un intermediario mitad oeste de fórmula general W-1: en la que R 4 es OH, R 5 es OPG, R 6 es H y R 7 es OH u OPG; o R 4 es OH, R 5 es H, R 6 es OH u OPG, y R 7 es H; acoplando de esta manera los intermediarios E-1 y W-1, y opcionalmente eliminando uno, varios o todos los grupos protectores, proporcionando un producto antocianina de fórmula general P-1: en la que R 1'' , R 2'' , R 3'' , X'', R 5' , R 6' y R 7' son, cada uno independientemente, iguales a R 1' , R 2' , R 3' , X', R 5 , R 6 y R 7 , respectivamente, o son los análogos desprotegidos de los mismos, e Y- es un contraión, preferentemente un contraión fisiológicamente aceptable. 9. Método según la reivindicación 8, en el que el producto antocianina de fórmula general P-1 es una antocianina cianidina o delfinidina natural. 10. Compuesto de fórmula general S-1 según la reivindicación 1, en el que LG es Br o I, y en el que R 1 , R 2 y R 3 se refieren, cada uno, a benciloxi, o en el que R 1 se refiere a H y R 2 y R 3 conjuntamente se refieren a difenilmetilendioxi. 19 E06744211 07-11-2011