MÉTODO PARA COMBATIR UNA INFECCIÓN.

Tretazicar para su uso en la lucha contra una infección por protozoos parásitos de un animal

Método para combatir una infección.

Esta invención se refiere a la lucha contra la infección y, en particular para el tratamiento de las infecciones por protozoos parásitos.

La lista o la discusión de un documento anterior publicado en esta especificación no debería tomarse necesariamente como un reconocimiento en el que el documento es parte del estado del arte o de conocimiento común general.

La incidencia de los parásitos resistentes a las enfermedades por protozoos ha crecido significativamente en los últimos años como consecuencia de un mayor número de muertes tanto en los países en desarrollo y en el mundo occidental. Las estrategias en curso para abordar el problema de incluir el desarrollo de nuevos fármacos, la adopción de tratamientos estrictos de regímenes y un amplio programa de educación pública.

Un posible medio para la entrega de agentes altamente activos farmacológicos en su sitio de acción con un mínimo de efectos secundarios no deseados en otras células y tejidos es el uso de profármacos. Los profármacos se han conocido durante muchos años y se utilizan en varias indicaciones médicas. Pueden ser definidas como entidades químicas que son modificados por sistemas metabólicas o no-metabólicas dando lugar a la formación o la liberación de especies con la actividad farmacológica deseada. En muchos casos, las formas del profármaco se utilizan para modificar la farmacocinética de la droga por la alternancia de una de las propiedades fisicoquímicas de la droga (como lipofilia). En estos casos, la modificación del profármaco es generalmente no específica, que ocurre por procesos no enzimáticos de degradación o por la acción metabólica de enzimas que están en todas partes. Las formas de los profármacos también se puede utilizar, sin embargo, el objetivo del agente activo farmacológico en sitios específicos, generalmente mediante el aprovechamiento de la distribución diferencial de las enzimas capaces de catalizar la reacción de modificación del profármaco.

En el campo de la activación de la quimioterapia del cáncer de profármacos por el objetivo de enzimas específicas ha sido durante mucho tiempo un objetivo y muchos profármacos potenciales se han sintetizado y probado en la esperanza de que la enzima específica del tumor sea capaz de convertirla específicamente en un agente anti-tumoral.

Muchos investigadores aún están activos en esta área utilizando profármacos diseñados para ser activado por una variedad de enzimas , incluido el β-glucuronidasa (Woessner et al (2000) Anticancer Research 20, 2289-2296), DT diaforasa (Loadman et al (2000) Biochemical Pharmacology 59, 831-837) y timidilato sintasa (Collins et al (1999) Clinical Cancer Research 5, 1976-1981).

Como alternativa a esta estrategia de monoterapia del profármaco, algunos investigadores han tratado de entregar la enzima deseada para el tumor, antes de administrar un profármaco. Este enfoque, a menudo denominados terapia de anticuerpos enzimáticas dirigidas profarmacológicas (TAEDP), ha sido divulgada en WO88/07378. En este ejemplo, la enzima está relacionada con un anticuerpo monoclonal anticuerpo que es capaz de unirse a un tumor antígeno asociado. De este modo, la enzima se entrega a los lugares del tumor donde puede actuar sobre un profármaco adecuado. Una estrategia similar ha sido revelada, por ejemplo, en WO 96/03151, en el que el gen codifica una enzima que se entrega al tumor y, una vez presente, expresa la enzima deseada. Esta estrategia es a menudo denominado gen de la terapia de gen dirigida a la enzima profarmacológica (TGDEP).

Es un principio importante de muchas de estas estrategias de focalización que la enzima acercada a la zona del tumor debe no ser endógena para el huésped (Aghi et al (2000) J Med Gen 2, 148-164). La presencia de enzimas endógenas conduciría a la no activación específica de la profármacos y toxicidad para los tejidos normales. En consecuencia, la mayoría de estos estudios terapéuticos de enzimas profarmacológicas se han llevado a cabo utilizando enzimas bacterianas como la carboxipeptidasa G2, β-lactamasas y nitroreductasa.

Aunque gran parte de la obra hasta la fecha en el campo de la activación profarmacológica del sitio específico se ha concentrado o terapia anticáncer, los esfuerzos de tratamiento, recientemente se han de adaptar a esta tecnología para su uso en aplicaciones de antibacterianas. Por ejemplo, WO 99/32113 describe el uso de profármacos que consiste en una fracción de citotóxico y una fracción de β-lactámico. En bacterias Gram-negativas con contenido en enzimas β-lactamasas dentro del espacio periplásmico, el profármaco se rompe para liberar la fracción de citotóxico la cual continúa en el desarrollo de las funciones vitales de la célula. Estos profármacos están limitados en su amplitud de aplicación, sin embargo, en que no todas las bacterias que expresan β-lactamasas y en que las bacterias Gram-positivas tienden a excretar β-lactamasas de tal manera que gran parte del efecto de la toxina beneficiosa localizada del profármaco se perderán.

En Smyth et al ((1998) J. Org Chem. 63, 7600-7618), las S-aminosulfenimina penicilinas son presentadas. Estos compuestos son inhibidores de β-lactamasas y plantillas potenciales de profármacos para acercar una variedad de agentes en la β-lactamasas de bacterias positivas. Al igual que con los derivados β-lactámicos discutidos anteriormente, sin embargo, estos compuestos pueden a ser de utilidad limitada en las bacterias Gram positivas y, debido a su permeabilidad lenta a través de las estructuras exteriores de la membrana de la porina, podría necesitarse que esté presente en concentraciones extracelulares demasiadas altas no deseadas a fin de lograr efectos significativos en bacterias Gramnegativos.

Una salida de las deficiencias potenciales de los profármacos dependientes β-lactamasas ha sido presentado por Wei y Pei ((2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 1073-1076). Estos trabajadores demostraron conceptualmente el uso de 5'-dipeptidil derivados de agentes antibacterianos citotóxicos, como profármacos activables por el péptido bacteriano deformilasa. Los resultados preliminares usando estos profármacos sugirió una actividad antibacteriana más bien débil, sin embargo, esto fue una hipótesis que se planteó debido a la escasa captación de los compuestos en las células.

Enfermedades parasitarias humanas son endémicas en muchas partes del mundo. Por ejemplo, la leishmaniasis (una enfermedad parasítica causada por un protozoario intracelular transmitida por la picadura de algunas especies de moscas de arena) se encuentra en aproximadamente 90 países tropicales y subtropicales de todo el mundo y en el sur de Europa. Más del 90% de los casos de leishmaniasis cutánea en el mundo se dan en Afganistán, Argelia, Brasil, Irán, Iraq, Perú, Arabia Saudita, y Siria. Sin embargo, aproximadamente el 75% de los casos que se evalúan en los Estados Unidos fueron adquiridas en América Latina, donde la leishmaniasis se produce desde el norte de México (en ocasiones, en el sur de Texas rural) hasta el norte de Argentina. Más del 90% de los casos de leishmaniasis visceral en el mundo ocurren en Bangladesh, Brasil, India, Nepal y Sudán. Del mismo modo, la distribución geográfica distribución de la enfermedad de Chagas (causada por un parásito protozoo flagelado, Tiypanosoma cruzi, transmitido a los humanos por insectos triatominos) se extiende desde México hasta el sur de Argentina. La enfermedad afecta a 16-18 million de personas y unos 100 millones, es decir, aproximadamente el 25% de la población de América Latina, es un riesgo de contraer la enfermedad de Chagas. Incluso la gente que permanece durante un tiempo corto en las zonas endémicas de parásito puede llegar a ser infectados por enfermedades de parásitos llegando a ser un problema en el mundo desarrollado como resultado del aumento de los viajes mundiales.

La resistencia a los medicamentos que se utilizan actualmente ha sido informada. Los problemas de resistencia requieren el uso de más drogas tóxicas, y que los medicamentos son cada vez menos y menos efectivos a los nuevos medicamentos descubrimientos que se necesitan.

Los inventores han encontrado que, sorprendentemente, las enzimas nitroreductasa también parecen ser expresadas en determinados organismos parásitos protozoarios y los inventores sugieren que tretazicar puede ser muy eficaz contra la infestación parasitaria en los animales (como los humanos),... [Seguir leyendo]

1. Tretazicar para su uso en la lucha contra una infección por protozoos parásitos de un animal.

2. El uso de tretazicar en la fabricación de un medicamento para combatir una infección por protozoos parásitos de un animal.

3. Uso según la reivindicación 2, o tretazicar para su uso según la reivindicación 1, donde el animal es un mamífero.

4. Uso o tretazicar para su uso según la reivindicación 3, donde el mamífero es un ser humano.

5. Uso o tretazicar para uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el parásito que causa la infección está asociado con un sistema de enzimas capaces de activar el tretazicar en una forma citotóxica.

6. Uso o tretazicar para su uso según la reivindicación 5, donde la enzima es una nitroreductasa.

7. Uso o tretazicar para uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el animal es uno de los cuales no contienen endógenamente un sistema enzimático que activa el tretazicar a tal grado como para causar una inaceptable toxicidad para el animal.

8. Uso o tretazicar para uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el parásito que causa la infección es resistente al antibiótico.

9. Un uso según la reivindicación 2 o tretazicar para su uso según la reivindicación 1, donde la infección parasitaria del animal, es causada por uno o más de los siguientes parásitos: Trypanosoma cruzi, T. brucei, Leishmania spp. en particular, L. infantum, Cryptosporidium y Giardia spp.

10. Tretazicar para su uso según la reivindicación 1 en donde al animal también se le administra uno o más de otros compuestos conocidos por su utilidad en la lucha contra una infección parasitaria.

11. Uso de una combinación de tretazicar y uno o más de otros compuestos conocidos por su utilidad en la lucha contra una infección parasitaria protozoaria de un animal en la fabricación de un medicamento para combatir una infección parasitaria de un animal.

12. Uso de tretazicar en la fabricación de un medicamento para combatir una infección por parásitos protozoarios de un animal, en el que al animal se administra uno o más de otros compuestos conocidos por su utilidad en la lucha contra una infección parasitaria de un animal.

13. Uso de una o más de otros compuestos conocidos por ser de utilidad en la lucha contra una infección de parásitos protozoarios de un animal en la fabricación de un medicamento para combatir una infección parasitaria de un animal, en la que se administra tretazicar al animal.

14. Una combinación de tretazicar y uno o más de otros compuestos conocidos por su utilidad en la lucha contra una infección de parásitos protozoarios en un organismo huésped.

15. Una combinación según la reivindicación 14 en el que el organismo huésped es un animal.

16. Una combinación según la reivindicación 15 para uso en la medicina.

17. Una composición farmacéutica que comprende la combinación como se define en la reivindicación 15 y un portador farmacéuticamente aceptable.