Uso de compuestos de ALFA-HIDROXICARBONILO como agentes reductores.

Uso de:

un compuesto de fórmula I, o un dímero de fórmula Ia,

o

3-hidroxi-2-butanona, o uno de sus dímeros

como un agente para reducir un grupo nitro, oxo, imino, azo, N-óxido o piridinio en un compuesto orgánico quecontiene uno o más de dichos grupos, en el que el compuesto de fórmula I tiene la estructura

y el dímero de fórmula Ia tiene la estructura

en la que

R1 representa H o alquilo C1, dicho último grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionadoentre OH, halo y alcoxilo C1-3,

R2 representa H o alquilo C1-4, dicho último grupo está sustituido con uno o más grupos OH,

dicho compuesto de fórmula I está caracterizado por que es capaz de formar un dímero cíclico de fórmula Ia, en elque la reducción:

(i) se efectúa a un pH de entre 7 y 11; o

(ii) se lleva a cabo en presencia de una base que es una sal de carbonato o de bicarbonato.

Uso de compuestos de alfa-hidroxicarbonilo como agentes reductores La presente invención se refiere al uso de determinados compuestos como agentes reductores. En particular, se refiere al uso de aquellos compuestos para reducir un profármaco activado mediante reducción, lo que da lugar a sustancias activas que pueden utilizarse para combatir la enfermedad. La sustancia activa puede ser, en particular, un agente de reticulación del ADN, que se puede emplear para combatir el crecimiento o la proliferación celular indeseables.

La relación o discusión de un documento publicado anteriormente en esta memoria no debe tomarse necesariamente como un reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o que es un conocimiento general común.

Los compuestos de a-hidroxicarbonilo, si bien son moléculas capaces de oxidarse, no están reconocidos por ser útiles como agentes reductores en condiciones de baja alcalinidad (pH < 11) .

Se mencionan algunos compuestos de a-hidroxicarbonilo (aciloínas) en los documentos US 5.831.097 y EP 0 364 752 como útiles como agentes reductores en la industria de tinción. Sin embargo, las condiciones especificadas en el documento EP 0 364 752 requieren un pH mínimo de 13 para la consecución del efecto reductor. De forma similar, el documento US 4.950.306 da a conocer que se pueden utilizar algunos compuestos (que incluyen compuestos de a-hidroxicarbonilo) como agentes reductores en los procedimientos de tinción, pero solo si se añade suficiente álcali al medio de reacción para establecer un pH de al menos 11.

Además, aunque otros documentos (por ejemplo, los documentos US 3.208.999 y Textil-Praxis 20 (11) , 916-20 (1965) ) mencionan el uso de algunos compuestos de a-hidroxicarbonilo (por ejemplo, monohidroxiacetona y dihidoxiacetona) por ser útiles como agentes reductores de determinados compuestos (almidones cianoetilados y colorantes a la cuba) , las condiciones de reacción mencionadas en estos documentos son muy alcalinas (es decir, requieren el uso de cantidades significativas de soluciones concentradas tanto de hidróxido de amonio como de hidróxido de sodio, dando como resultado valores de pH de reacción de aproximadamente 13) .

Biochem Pharmacol, 46, 797-803, publicado en 1993, se titula "Identification, synthesis and properties of 5- (aziridin1-yl) -2-nitro-4-nitrosobenzamide, a novel DNA crosslinking agent derived from CB1954".

El documento DE 41 03 639 A1 se publicó el 13 de agosto de 1992 y se titula "Verfahren zum Färben von textilen Materialien aus Cellulosefasern".

Además, ninguno de los documentos anteriormente mencionados da a conocer (en relación con las redacciones que utilizan compuestos de a-hidroxicarbonilo) el uso de sistemas solventes que comprenden más de un 10 % en peso de un solvente orgánico.

El inventor ha descubierto ahora de forma inesperada que algunos compuestos de a-hidroxicarbonilo poseen una útil capacidad reductora a valores de pH relativamente bajos, y por tanto pueden emplearse en condiciones suaves (y/o en presencia de cantidades sustanciales de solventes no acuosos (orgánicos) , para reducir diversos restos, que incluyen un amplio intervalo de compuestos orgánicos.

De esta manera, un primer aspecto de la presente invención proporciona un uso tal como se define en la Reivindicación 1 adjunta.

A no ser que se especifique otra cosa, los grupos alquilo y los grupos alcoxilo tal como se definen en el presente documento puede ser de cadena lineal o, cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de tres) átomos de carbono, ser de cadena ramificada, y/o cíclica. Además, cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) átomos de carbono, dichos grupos alquilo y alcoxilo pueden ser en parte cíclicos/acíclicos. Dichos grupos alquilo y alcoxilo pueden estar saturados o, cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) átomos de carbono, estar insaturados y/o interrumpirse por uno o más átomos de oxígeno y/o azufre. A no ser que se especifique otra cosa, los grupos alquilo y alcoxilo pueden sustituirse por uno o más átomos de halo, y especialmente flúor.

Ejemplos de grupos arilo que pueden mencionarse incluyen fenilo, naftilo, y similares.

Los grupos heterocíclicos, (Het) pueden estar completamente saturados, parcialmente insaturados, completamente aromáticos o parcialmente aromáticos. Los valores de grupos heterocíclicos (het) que pueden mencionarse incluyen 1-azabiciclo[2.2.2]octanilo, bencimidazolilo, benzo[c]isoxazolidinilo, bencisoxazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzomorfolinilo, 2, 1, 3-benzoxadiazolilo, benzoxazolidinilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzo[e]pirimidina, 2, 1, 3-benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, 2, 3-dihidrobenzimidazolilo, 2, 3-dihidrobenzo[b]furanilo, 1, 3-dihidrobenzo-[c]furanilo, 1, 3-dihidro-2, 1-bencisoxazolilo 2, 3-dihidropirrolo [2, 3-b]piridinilo, dioxanilo, furanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, imidazo[1, 2-a]piridinilo, imidazo[2, 3-b]tiazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, maleimido, morfolinilo, nafto[1, 2-b]furanilo, oxadiazolilo, 1, 2- o 1, 3-oxazinanilo, oxazolilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolo[2, 3-b]piridinilo, pirrolo[5, 1-b]piridinilo, pirrolo[2, 3-c]piridinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobencimidazolilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzopirazolilo, 5, 6, 7, 8tetrahidro-benzo[e]pirimidina, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3, 4, 5, 6 tetrahidro-piridinilo, 1, 2, 3, 4tetrahidropirimidinilo, 3, 4, 5, 6-tetrahidropirimidinilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tieno[5, 1-c]piridinilo, tiocromanilo, triazolilo, 1, 3, 4-triazolo [2, 3-b]pirimidinilo, xantenilo y similares.

Los sustituyentes de grupos heterocíclicos (Het) pueden, cuando es apropiado, localizarse en cualquier átomo del sistema del anillo incluyendo un heteroátomo. El punto de unión de los grupos heterocíclicos (Het) puede ser mediante cualquier átomo en el sistema del anillo incluyendo (cuando es apropiado) un heteroátomo, o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que puede estar presente como parte del sistema del anillo.

El término “halo” cuando se usa en el presente documento, incluye, flúor, cloro, bromo y yodo.

Los compuestos de fórmula I que se pueden mencionar (en relación con todos los aspectos de la presente invención) incluyen aquellos en los cuales:

(1) R1 es diferente de H;

(2) R1 representa H o, particularmente, CH2OH;

(3) R2 representa alquilo C1-4 sustituido con uno o más grupos OH (por ejemplo, CH2OH o CH (OH) CH2OH) o, particularmente, H.

Además, los compuestos específicos de fórmula I que se pueden mencionar (en relación con todos los aspectos de la presente invención) incluyen dihidroxiacetona (DHA, denominada alternativamente como 1, 3-dihidroxi-2propanona) , glicolaldehído, gliceraldehído, eritrosa, xilulosa, y sus dímeros. Otros compuestos específicos de fórmula I que se pueden mencionar incluyen eritrulosa y 3-hidroxi-2-butanona. En una realización particular de la presente invención (todos sus aspectos) , el compuesto de fórmula I es DHA o uno de sus dímeros.

Para evitar la duda, puesto que los compuestos de fórmula I pueden existir en formas diméricas y monoméricas, las referencias en el presente documento a los compuestos de fórmula I incluyen referencias a los compuestos en cualquier forma (a no ser que el contexto indique otra cosa) , Además, la capacidad de los compuestos de fórmula I para existir en forma de un dímero cíclico de fórmula Ia es inherente a la estructura de dichos compuestos. De esta manera, las referencias en el presente documento a los compuestos de fórmula I genérica o específicamente definidos, todos los cuales compuestos son capaces de formar un dímero cíclico de fórmula Ia, incluyen referencias a dichos compuestos (genérica o específicamente definidos) como tales (es decir, sin el rasgo caracterizador anteriormente descrito que se refiere a la formación de un dímero cíclico) . Que un compuesto de fórmula I sea capaz de formar un dímero cíclico se puede determinar estudiando, por ejemplo la propensión del compuesto aislado a formar dicho dímero cíclico tanto en estado sólido como en solución (por ejemplo, solución acuosa o solución orgánica) .

En una realización particular del primer aspecto de la presente invención, el uso del compuesto de fórmula I como... [Seguir leyendo]

1. Uso de:

un compuesto de fórmula I, o un dímero de fórmula Ia, o 3-hidroxi-2-butanona, o uno de sus dímeros

como un agente para reducir un grupo nitro, oxo, imino, azo, N-óxido o piridinio en un compuesto orgánico que contiene uno o más de dichos grupos, en el que el compuesto de fórmula I tiene la estructura

y el dímero de fórmula Ia tiene la estructura

en la que R1 representa H o alquilo C1, dicho último grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre OH, halo y alcoxilo C1-3, R2 representa H o alquilo C1-4, dicho último grupo está sustituido con uno o más grupos OH, dicho compuesto de fórmula I está caracterizado por que es capaz de formar un dímero cíclico de fórmula Ia, en el

que la reducción:

(i) se efectúa a un pH de entre 7 y 11; o

(ii) se lleva a cabo en presencia de una base que es una sal de carbonato o de bicarbonato.

2. Un procedimiento para reducir un grupo nitro, oxo, imino, azo, N-óxido o piridinio en un compuesto orgánico que contiene uno o más de dichos grupos, comprendiendo el procedimiento poner en contacto el compuesto orgánico con un compuesto de fórmula I, o un dímero de fórmula Ia, o 3-hidroxi-2-butanona, o uno de sus dímeros, en el que el compuesto de fórmula I, o el dímero de fórmula Ia, es tal como se ha definido en la Reivindicación 1, y en el que la reducción:

(i) se efectúa a un pH de entre 7 y 11; o (ii) se lleva a cabo en presencia de una base que es una sal de carbonato o de bicarbonato.

3. Uso tal como se reivindica en la Reivindicación 1 o el procedimiento tal como se reivindica en la Reivindicación 2, en el que:

R1 representa H o CH2OH; y 30 R2 representa H, CH2OH o CH (OH) CH2OH.

4. Uso tal como se reivindica en la Reivindicación 1 o la Reivindicación 3, o el procedimiento tal como se reivindica en la Reivindicación 2 o la Reivindicación 3, en el que el compuesto orgánico es un profármaco activado mediante reducción que es uno o más compuestos seleccionados entre:

(a) Metronidazol (2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanol) ; 35 (b) Cloranfenicol (2, 2-dicloro-N-[ (aR, ºR) -º-hidroxi-a-hidroximetil-4-nitrofenetil]acetamida) ;

(c) Nitrofurazona (2-