Sal de ácido metanosulfónico de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina de fórmula I,

sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o solvato de la misma. H 3C

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una sal de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina, su uso, método de síntesis y composiciones que comprenden la misma.

Antecedentes de la invención

En años recientes, se han usado inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (5-HT) (SSRI) tales como fluoxetina, citalopram, sertralina o paroxetina para tratar depresión y otros trastornos del sistema nervioso central. Las aplicaciones terapéuticas potenciales de esos compuestos son el tratamiento de bulimia nerviosa, alcoholismo, ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, depresión, pánico, dolor, síndrome premenstrual y fobia social, así como profilaxis de la migraña.

Por otro lado, se ha propuesto que los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI) duales tienen una eficacia mayor y/o aparición de la acción más rápida que los medicamentos previamente disponibles en el tratamiento de la depresión.

La patente US 6,518,284 B2 y la solicitud de la patente EP 1002794 a nombre de FAES S.A. describen piperidinas 4-sustituidas que presentan la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde R1 y R2 son radicales arilo no sustituidos o radicales arilo mono- o polisustituidos con halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo, alcoxilo, ciano, trifluorometoxilo, trifluorometilo, benzoilo, fenilo, nitro, amino, 30 aminoalquilo, aminoarilo y carbonilamino, y sus sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Dichos compuestos se describen como excelentes principios activos para tratar trastornos del sistema nervioso central tales como la bulimia nerviosa, trastornos obsesivo-compulsivos, alcoholismo, ansiedad, pánico, dolor, síndrome premenstrual, fobia social, profilaxis de la migraña y, particularmente, depresión. Los documentos US 6,518,284 B2 y EP 1002794 también describen la síntesis y uso de sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos con ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico y fosfórico; y con ácidos orgánicos tales como ácido acético, fumárico, tartárico, oxálico, cítrico, p-toluenosulfónico y metanosulfónico. Varias sales de dichos compuestos se describen en los documentos US 6,518,284 B2 y EP 1002794.

Artaiz, I.; Zazpe, A.; Innerárity, A.; del Olmo, E.; Díaz, A.; Ruiz-Ortega, J.A.; Castro, E.; Pena, R.; Labeaga, L.;

40 Pazos, A. y Orjales, A., Psychopharmacology, 2005, 182(3), 400-413 describe los ensayos de comportamiento, electrofisiológico y bioquímico como antidepresivo de (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina que también se conoce como F-98214-TA.

**(Ver fórmula)**

(S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina

(S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina inhibe la captación de 5-HT y NE en los sinaptosomas de cerebro de rata (IC50 = 1,9 y 11,2 nM, respectivamente) y disminuye la actividad eléctrica de neuronas serotonergicas del rafe dorsal (DE50 = 530,3 microg/kg). En ensayos agudos de comportamiento en ratones, la (S)-4-[(3fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina administrada por vía oral potencia el síndrome inducido por 5-hidroxitriptofano (5HTP) [dosis mínima eficaz (MED) = 10 mg/kg], antagoniza la hipotermia inducida por una alta dosis de apomorfina (ED50 = 2 mg/kg) y reduce la inmovilidad en la prueba de suspensión de la cola (MED = 10 mg/kg). La (S)-4-[(3fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina también disminuye la inmovilidad en la prueba de natación forzada en ratones y ratas (30 mg/kg, v.o.). La administración crónica de (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina (14 días, 30 mg kg(-1) día(-1), v.o.) atenúa la hiperactividad inducida mediante bulbectomia olfativa en ratas, confirmando sus propiedades como antidepresivo. La misma pauta posológica aumenta significativamente el tiempo de interacción social en ratas. Dicho documento también prueba que (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina es más potente que fluoxetina, venlafaxina y desipramina.

10 En vista de lo anterior parece que (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina es un excelente inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y norepinefrina (NE) y por tanto podría usarse en el tratamiento de las enfermedades y estados relacionados. Sin embargo, (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina, (R)-4-[(3fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina y sus mezclas racémicas o sus derivados conocidos, concretamente su sal sulfato, no son adecuadas para la preparación de composiciones farmacéuticas. Tal como se menciona en los documentos US 6,518,284 B2 y EP1002794, 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina es un aceite, que es insoluble en agua y no puede formularse como una composición sólida. El sulfato de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina es un sólido con un punto de fusión bajo (72-76ºC). Esto puede ser una desventaja significativa cuando se prepara una composición farmacéutica ya que el punto de fusión puede reducirse debido a la presencia de aditivos o excipientes. Adicionalmente, se ha encontrado que el sulfato de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina se obtiene con cantidades variables de agua.

Por tanto, hay una necesidad existente de proporcionar un derivado de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina en una forma estable y fácil de manejar.

RESUMEN de la invención

En el esfuerzo de investigación en curso de los inventores, se ha encontrado que la sal de ácido metanosulfónico de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina tiene excelentes propiedades para la producción de composiciones farmacéuticas. Por tanto, según un primer aspecto, la presente invención se refiere a la sal de ácido metanosulfónico de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina de fórmula I,

I

sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o solvato de la misma. Dicho compuesto se denominará “compuesto de fórmula I”.

Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de un compuesto de 40 fórmula I, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o solvatos del mismo.

Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o solvatos del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

45

Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o solvatos de los mismos para su uso como un medicamento.

Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, sus enantiómeros 50 o mezclas de los mismos, o solvatos del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o estado mediado por serotonina y/o norepinefrina.

Descripción detallada de la invención

55 Definiciones El compuesto de la invención puede estar en forma cristalina, ya sea solvatada o no, y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Generalmente se conocen métodos de solvatación en la técnica. Solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular el solvato es un hidrato.

**(Ver fórmula)**

Los compuestos de fórmula I, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o solvatos de los mismos están preferiblemente en forma sustancialmente pura. Por forma sustancialmente pura se entiende, entre otros, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como excipientes, y sin incluir ningún material considerado tóxico a niveles de dosis normales. Los niveles de pureza para la sustancia del fármaco son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida es superior al 95% del compuesto de fórmula I, o de sus solvatos.

Compuesto de fórmula I

15 Tal como se mencionó anteriormente, un aspecto principal de la presente invención es la sal de ácido metanosulfónico de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina de fórmula I,

20 (I)

sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o solvato del mismo.

El compuesto de fórmula I tiene un punto de fusión sorprendentemente alto comparado con otras sales de 4-[(3fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina. La sal... [Seguir leyendo]

1. Sal de ácido metanosulfónico de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina de fórmula I,

H3C

I

sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o solvato de la misma.

10 2. Un compuesto de fórmula I, que es la sal de ácido metanosulfónico de (S)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina o solvato de la misma.

3. Un compuesto de fórmula I, que es la sal de ácido metanosulfónico de (R)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina o solvato de la misma.

4. Compuesto según la reivindicación 1 como mezcla de sal de ácido metanosulfónico de (S)-4-[(3fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina y de sal de ácido metanosulfónico de (R)-4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina o solvatos de las mismas.

20 5. Un procedimiento de síntesis de un compuesto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las etapas de poner en contacto ácido metanosulfónico con 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina, sus enantiómeros o mezclas de los mismos.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, enantiómero o mezclas de los mismos o solvato del mismo tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto, enantiómero o mezclas de los mismos o solvato del mismo tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso como medicamento.

8. Compuesto, enantiómero o mezclas de los mismos o solvato del mismo según la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno del sistema nervioso central.

9. Compuesto, enantiómero o mezclas de los mismos o solvato del mismo según la reivindicación 8 donde dicho

35 trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en bulimia nerviosa, alcoholismo, ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, pánico, dolor, síndrome premenstrual, fobia social, depresión y profilaxis de la migraña.

10. Compuesto, enantiómero o mezclas de los mismos o solvato del mismo según la reivindicación 9 donde dicho 40 trastorno del sistema nervioso central es depresión.

11. Uso de un compuesto, enantiómero o mezclas de los mismos o solvato del mismo tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la fabricación de un medicamento.

45 12. Uso de un compuesto, enantiómero o mezclas de los mismos o solvato del mismo tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno del sistema nervioso central.

13. Uso según la reivindicación 12 donde dicho trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que

50 consiste en bulimia nerviosa, alcoholismo, ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, pánico, dolor, síndrome premenstrual, fobia social, depresión y profilaxis de la migraña.

14. Uso según la reivindicación 13 donde dicho trastorno del sistema nervioso central es depresión.