PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCIÓN A GRAN ESCALA DE ESTANSOPORFINA DE ALTA PUREZA.

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No. 60/849,641, presentada el 4 de octubre de 2006, y de la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No. 60/904,601, presentada el 28 de febrero de 2007. Campo de la Invención La presente invención se refiere a procedimientos para sintetizar estansoporfina (dicloruro de mesoporfirina IX de estaño (IV)) en grandes cantidades y con una alta pureza. Antecedentes La estansoporfina, o dicloruro de mesoporfirina IX de estaño (IV), es un inhibidor de la enzima hemo-oxigenasa. La estansoporfina ha sido propuesta para el uso terapéutico en varias enfermedades, como la hiperbilirrubinemia infantil (patente estadounidense 4,657,902; patente estadounidense 4,668,670; patente WO 94/28906) y psoriasis (patente estadounidense 4,782,049). Debido a su utilidad farmacéutica, los procedimientos para preparar la estansoporfina son de gran interés. La hiperbilirrubinemia infantil (también conocida como ictericia infantil o hiperbilirrubinemia neonatal) ocurre en un recién nacido cuando el hígado es incapaz de conjugar la bilirrubina para excretarla a una velocidad proporcional a la formación de bilirrubina. La bilirrubina proviene de la liberación de hematina como parte de la conversión fisiológi- ca de la hemoglobina fetal a adulta en el nacimiento. La enzima hemo-oxigenasa oxida la hematina a biliverdina; la enzima biliverdina reductasa luego reduce la biliverdina a bilirrubina. La bilirrubina en niveles elevados en suero es una sustancia neurotóxica. En seres humanos adultos, el hígado convierte rápidamente la bilirrubina en una forma excretable conjugada. En los humanos recién nacidos, el hígado aún se está desarrollando y la captación y conjugación por el hígado no es tan eficiente como en los adultos. Además, la hemólisis puede llevarse a cabo a una veloci- dad relativamente mayor que en los adultos. Todos estos factores pueden conducir al exceso de bilirrubina en el niño. Para algunos niños, los altos niveles de bilirrubina en suero pueden tener consecuencias fisiológicas perjudiciales. La bilirrubina es amarilla y los niños con exceso de bilirrubina tienen una pigmentación amarilla en su piel y en el blanco de sus ojos. Los niños que tienen niveles muy elevados de bilirrubina en suero presentan el riesgo de desarrollar kernicterus, un trastorno neurológico poco común pero potencialmente devastador que puede resultar en incapacidades y complicaciones graves a lo largo de la vida como la atetosis, la pérdida de la audición, los problemas de visión y los problemas dentales. (Véase los centros mundiales de control y prevención de enfermedades Web.cdc.gov/ncbddd/dd/kernicterus.htm.). Por lo tanto, los niños deben ser sometidos a cuidadosos controles después del nacimiento y la intervención terapéutica debe comenzar si el nivel de bilirrubina de un niño es excesivo. La Academia Estadounidense de Pediatría publicó directrices de práctica clínica para evaluar a los recién nacidos para detectar la hiperbilirrubinemia y tratar a los recién nacidos en riesgo; véase Pediatrics 1 14:297-316 (2004). Como los costos de la atención médica han aumentado en los Estados Unidos, los recién nacidos aparentemente sanos y sus madres son dados de alta rápidamente, algunas transcurridas tan solo 24 a 48 horas después del nacimiento. No obstante, se cree que esta práctica puede haber contribuido a un aumento en los casos de kernicterus que habían sido prácticamente eliminados en los países desarrollados; véase Hansen TWR, Acta Paediatr. 89:1155-1157 (2000)). Debido a que el alta prematura puede retrasar la detección de la ictericia e hiperbilirrubinemia en los niños, es preferible aplicar medios eficaces para tratar rápidamente la hiperbilirrubinemia. El singular estado médico del recién nacido requiere además que todos los medios de tratamiento sean lo más seguros posibles ya que los efectos secundarios que son tolerables en los adultos pueden ser completamente inaceptables en los neonatos. Entre los tratamientos de hiperbilirrubinemia actualmente aprobados y que se utilizan comúnmente se incluyen la fototerapia y la transfusión de intercambio. La fototerapia implica irradiar al recién nacido con luz en el rango de 430 a 490 nm (luz azul). La luz convierte a la bilirrubina en lumirrubina y fotobilirrubina, que se excreta más rápidamente el niño y de este modo puede resultar en una reducción de los niveles de bilirrubina. Se demostró que la estansoporfina (dicloruro de mesoporfirina IX de estaño (IV)) presenta valor terapéutico para tratar la hiperbilirrubinemia; véase Valaes et al., Pediatrics 93:1-11 (1994) y Kappas et al., Pediatrics, 95:468-474 (1995). Otras indicaciones en las cuales la estansoporfina puede utilizarse se divulga en la patente estadounidense 4,692,440 (para aumentar la velocidad de excreción de hematina), la patente WO 89/02269 (para contrarrestar la toxicidad de la terapia contra el cáncer), patente estadounidense 4,782,049 (para tratar la psoriasis) y otras publicaciones. 2   En la patente estadounidense No. 6,818,763, la publicación de la solicitud de patente estadounidense 2004/0210048 y la solicitud de patente estadounidense No. 11/096,359 se divulgan procedimientos para sintetizar la estansoporfina. En el documento WO 03/101999 A2 se divulga un proceso para la preparación de compuestos de haluro metálico de mesoporfirina. En el documento WO 2004/045546 A2 se divulga compuestos de mesoporfirina solubles en agua y los procedimientos para su preparación. No obstante, sigue siendo deseable desarrollar procedimientos para producir estansoporfina de alta pureza, debido a las ventajas terapéuticas de utilizar una sustancia tan pura como sea posible y además debido a los rigurosos requisitos de las agencias reguladoras. En la presente solicitud se divulgan procedimientos para sintetizar la estansoporfina a un nivel de pureza no alcanzado hasta el momento, así como las preparaciones de estansoporfina pura a gran escala. En la presente solicitud se divulga además un nuevo procedimiento de inserción de estaño y otros metales en los anillos de porfirina. Este nuevo procedimiento puede reducir de forma significativa el tiempo requerido para la síntesis de la estansoporfina. Descripción de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar estansoporfina de conformidad con la reivindicación 1. El procedimiento de la invención permite obtener una composición de sustancia que comprende estansoporfina de alta pureza a gran escala (o a granel). El procedimiento de la invención permite obtener una composición de sustan- cia que comprende estansoporfina de alta pureza a gran escala (o a granel) cuando se produce en un único lote, es decir, una estansoporfina de alta pureza a gran escala (o a granel) en un único lote. La estansoporfina de alta pureza puede ser al menos aproximadamente un 97% pura, al menos aproximadamente un 98% pura, al menos aproximadamente un 98,5% pura, al menos aproximadamente un 99% pura, al menos aproximadamente un 99,5% pura o al menos aproximadamente un 99,8% pura. La cantidad de cualquier impureza única en la estansoporfina de alta pureza puede ser menor que aproximadamente un 0,1%, menor que aproximadamente un 0,09%, menor que aproximadamente un 0,08% o aproximadamente un 0,07% o menos; en otra realización, cualquier impureza única es una impureza relacionada al producto. La cantidad de estansoporfina a gran escala (a granel) puede ser de al menos aproximadamente 10 gramos, al menos aproximadamente 25 gramos, al menos aproximadamente 50 gramos, al menos aproximadamente 100 gramos, al menos aproximadamente 200 gramos, al menos aproximadamente 500 gramos, al menos aproximadamente 1,0 kg, al menos aproximadamente 2,0 kg o al menos aproximadamente 5,0 kg. En una realización, la estansoporfina de alta pureza como se describe de forma variada anteriormente, se produce en un único lote. El procedimiento de la invención permite obtener una cantidad a gran escala de estansoporfina que es al menos aproximadamente un 97% pura, al menos aproximadamente un 98% pura, al menos aproximadamente un 98,5% pura, al menos aproximadamente un 99% pura, al menos aproximadamente un 99,5% pura o al menos aproximadamente un 99,8% pura y no presenta impurezas en una cantidad mayor que aproximadamente un 0,2% y más preferentemente, no presenta impurezas en una cantidad mayor que aproximadamente un 0,15% y aún más preferentemente no presenta impurezas en una cantidad mayor que aproximadamente un 0,12%. En una realización, la estansoporfina de alta pureza se produce en un único lote. En realizaciones adicionales, la cantidad de impurezas de paladio presentes en una cantidad a gran escala de estansoporfina de alta pureza es menor que aproximadamente 20 ppm, menor que aproximadamente 15 ppm,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir un compuesto de mesoporfirina de estaño (IV) o su sal que comprende: a) preparar una solución o suspensión de dihidrocloruro de mesoporfirina IX o su sal mediante: 1) la exposición de un catalizador de hidrogenación metálico a una atmósfera de hidrógeno para formar el catali- zador prehidrogenado; y 2) poner en contacto la hemina con el catalizador prehidrogenado y mantener la hemina y el catalizador en una o más combinaciones de temperatura, presión de hidrógeno y tiempo para extraer el hierro de la hemina y reducir los grupos vinilo de la hemina a grupos etilo y de ese modo formar la mesoporfirina IX: 3) aislar la mesoporfirina IX como formato de mesoporfirina IX; 4) purificar el formato de mesoporfirina IX aislado; 5) convertir el formato de mesoporfirina IX purificado en dihidrocloruro de mesoporfirina IX; 6) tratar el dihidrocloruro de mesoporfirina IX con tierra de diatomeas y carbono activado y agregar HCl 0,1 a 6N al dihidrocloruro de mesoporfirina IX; b) preparar una solución o suspensión de óxido de estaño (II), donde las etapas (a) y (b) pueden ocurrir en cualquier orden o simultáneamente; c) poner en contacto la solución o suspensión de óxido de estaño (II) con la solución o suspensión de dihidrocloruro de mesoporfirina IX o su sal mediante la adición por goteo de la solución o suspensión de dihidrocloruro de mesoporfirina IX o su sal para formar el compuesto de mesoporfirina de estaño (IV) o su sal; y d) purificar el dicloruro de mesoporfirina IX de estaño (IV) mediante la trituración de ácido caliente, seguido de trata- miento a un pH elevado, como un pH de 9 o mayor, seguido de reacidificación y trituración posterior con ácido caliente. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, donde la solución o suspensión de óxido de estaño (II) y la solución o suspensión del compuesto de porfirina no metalado o su sal se preparan de forma independiente con ácido fórmico o ácido acético. 3. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el compuesto de porfirina no metalado se selecciona de mesoporfirinas, protoporfirinas, hematoporfirinas y sus sales. 4. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el catalizador de hidrogenación metálica es paladio sobre carbono. 23