INHIBIDORES TERAPÉUTICOS DE CÉLULAS DE MÚSCULO LISO VASCULAR.

SE PROPORCIONAN UNOS METODOS PARA INHIBIR LA ESTENOSIS CONSIGUIENTE A UN TRAUMA O ACCIDENTE VASCULAR EN UN HUESPED MAMIFERO,

QUE COMPRENDEN LA ADMINISTRACION AL PACIENTE DE UN DOSIS TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA DE UN CONJUGADO TERAPEUTICO QUE CONTIENE UNA PROTEINA DE UNION DEL MUSCULO VASCULAR LISO QUE SE ASOCIA DE FORMA ESPECIFICA CON LA SUPERFICIE CELULAR DE LA CELULA DEL MUSCULO VASCULAR LISO, JUNTO CON UNA FORMA DE DOSIFICACION DE UN AGENTE TERAPEUTICO QUE INHIBE LA ACTIVIDAD CELULAR DE LA CELULA DEL MUSCULO. TAMBIEN SE PROPORCIONAN METODOS PARA LA APLICACION DIRECTA Y/O ENFOCADA DE AGENTES TERAPEUTICOS A LAS CELULAS DEL MUSCULO VASCULAR LISO QUE PRODUCEN UNA DILATACION Y FIJACION DEL LUMEN VASCULAR MEDIANTE LA INHIBICION DE LA CONTRACCION DE LA CELULA DEL MUSCULO LISO, CONSTITUYENDO POR LO TANTO UN DILATADOR BIOLOGICO

Campo de la invención

Esta invención se refiere generalmente a agentes terapéuticos para mantener un área luminal expandida. 5

Antecedentes de la invención

La angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) se usa ampliamente como la modalidad de tratamiento primario en muchos pacientes con arteriopatía coronaria. La PTCA puede aliviar la isquemia miocárdica en pacientes con arteriopatía 10 coronaria reduciendo la obstrucción de la luz y mejorando el flujo coronario. El uso de este procedimiento quirúrgico ha crecido rápidamente, con 39.000 procedimientos realizados en 1983; casi 150.000 en 1987, 200.000 en 1988, 250.000 en 1989, y se estiman más de 500.000 PTCA al año para 1994 (1, 2, 3). La 15 estenosis tras la PTCA sigue siendo un problema significativo, desarrollando de desde el 25% hasta el 35% de los pacientes reestenosis en un plazo de 1 a 3 meses. La reestenosis da como resultado morbilidad y mortalidad significativas y frecuentemente necesita intervenciones adicionales tales como 20 cirugía de derivación coronaria o angioplastia de repetición. Ninguna intervención quirúrgica ni tratamiento posquirúrgico (hasta la fecha) ha demostrado ser eficaz en la prevención de la reestenosis.

Los procesos responsables de la estenosis tras la PTCA no 25 se entienden completamente pero pueden resultar de una interacción compleja entre varias rutas y agentes biológicos diferentes. Vistas en cortes histológicos, las lesiones reestenóticas pueden tener un sobrecrecimiento de células de músculo liso en las capas de la íntima del vaso (3). Se han 30 sugerido varios posibles mecanismos para la proliferación de células de músculo liso tras la PTCA (1, 2, 4, 5).

Los compuestos que según se informa suprimen la proliferación del músculo liso in vitro (4, 6, 7) pueden tener efectos secundarios farmacológicos no deseados cuando se usan in 35 vivo. La heparina es un ejemplo de un compuesto de este tipo, que según se informa inhibe la proliferación de células de músculo liso in vitro pero cuando se usa in vivo tiene el efecto secundario adverso potencial de inhibir la coagulación. Los péptidos de heparina, aunque tienen actividad anticoagulante reducida, tienen la propiedad farmacológica no deseada de tener una semivida farmacológica corta. 5

Se han hecho intentos de solucionar tales problemas usando un catéter de doble balón, es decir, para la administración regional del agente terapéutico en el sitio de angioplastia (por ejemplo, 8; patente estadounidense n.° 4.824.436), y usando materiales biodegradables impregnados con un fármaco, es decir, 10 para compensar problemas de semivida corta (por ejemplo, 9; patente estadounidense n.° 4.929.602).

Las verrucarinas y roridinas son fármacos de tricoteceno producidos como metabolitos secundarios por los hongos del suelo Myrothecium verrucaria y Myrothecium roridium. La verrucarina es 15 un triéster macrocíclico. La roridina es un diéster macrocíclico de verrucarol (10). Como grupo, los tricotecenos están relacionados estructuralmente con las micotoxinas sesquiterpenoides producidas por varias especies de hongos y caracterizadas por la estructura básica 12,13-epoxitricotec-9-20 eno. Su actividad citotóxica frente a células eucariotas está estrechamente correlacionada con su capacidad para unirse a la célula, para internalizarse y para inhibir la síntesis macromolecular y de proteínas en la célula.

A primera vista, al menos cinco consideraciones parecería 25 que impiden el uso de fármacos inhibidores para prevenir la estenosis que resulta del sobrecrecimiento de células de músculo liso. En primer lugar, los agentes inhibidores pueden tener toxicidad sistémica que podría crear un nivel inaceptable de riesgo para pacientes con enfermedad cardiovascular. En segundo 30 lugar, los agentes inhibidores podrían interferir con la cicatrización de heridas vasculares tras la cirugía y eso podría o bien retrasar la cicatrización o bien debilitar la estructura o elasticidad de la pared del vaso recién cicatrizada. En tercer lugar, los agentes inhibidores que destruyen células de músculo 35 liso podrían dañar el endotelio circundante y/u otras células de músculo liso de la media. Las células moribundas y muertas también liberan agentes mitogénicos que podrían estimular la proliferación de células de músculo liso adicionales y exacerbar la estenosis.

En cuarto lugar, la administración de niveles terapéuticamente eficaces de un agente inhibidor puede ser 5 problemática desde varios puntos de vista: concretamente, a) puede ser necesaria la administración de un gran número de moléculas en los espacios intercelulares entre las células de músculo liso, es decir, establecer condiciones favorables para permitir que una dosis terapéuticamente eficaz de moléculas 10 atraviese la membrana celular; b) dirigir un fármaco inhibidor al compartimento intracelular apropiado, es decir, donde se ejerce su acción, puede ser difícil de controlar; y, c) optimizar la asociación del fármaco inhibidor con su diana intracelular, por ejemplo, un ribosoma, mientras que se minimiza 15 la redistribución intercelular del fármaco, por ejemplo a células vecinas, puede ser difícil. En quinto lugar, debido a que la proliferación de células de músculo liso tiene lugar a lo largo de varias semanas parecería a priori que los fármacos inhibidores también deben administrarse a lo largo de varias 20 semanas, quizás de manera continua, para producir un efecto beneficioso.

Tal como resulta evidente a partir de lo anterior, quedan por resolverse muchos problemas en el uso de fármacos inhibidores, incluyendo agentes citotóxicos, para tratar 25 eficazmente la proliferación de células de músculo liso. Será altamente ventajoso desarrollar nuevos métodos para inhibir la estenosis debida a la proliferación de células de músculo liso vascular tras una lesión traumática en los vasos tal como se produce durante la cirugía vascular. Además, la administración 30 de compuestos que producen efectos inhibidores de duración prolongada a las células de músculo liso vascular sería ventajosa. La administración local de tales compuestos de liberación sostenida también sería útil en el tratamiento de otros estados en los que la población de células diana es 35 accesible por tal administración.

Sumario de la invención

Según la invención, se proporcionan nuevos usos de agentes terapéuticos según las reivindicaciones. Además, también se contemplan agentes terapéuticos que inhiben la contracción o migración de las células de músculo liso y mantienen un área 5 luminal ampliada tras, por ejemplo, un traumatismo por angioplastia (por ejemplo, las citocalasinas, tales como citocalasina B, citocalasina C, citocalasina D o similares) para su uso según la presente invención.

La presente invención también contempla el uso de formas de 10 dosificación terapéuticas que implican la liberación sostenida del agente terapéutico en células diana. Preferiblemente, las células diana son células de músculo liso vascular.

Las formas de dosificación de la presente invención son preferiblemente o bien materiales microparticulados o 15 nanoparticulados no degradables o bien materiales microparticulados o nanoparticulados biodegradables. Más preferiblemente, las micropartículas o nanopartículas están formadas por una matriz que contiene polímero que se biodegrada mediante escisión hidrolítica, no enzimática, aleatoria. Una 20 estructura particularmente preferida está formada por una mezcla de poliésteres termoplásticos (por ejemplo, polilactida o poliglicolida) o un copolímero de componentes de lactida y glicolida. La estructura de lactida/glicolida tiene la ventaja añadida de que la biodegradación de la misma forma ácido láctico 25 y ácido glicólico, ambos productos metabólicos normales de mamíferos.

Agentes terapéuticos preferibles dispersados dentro de los materiales microparticulados o nanoparticulados son aquellos que presentan inhibición de una actividad de la célula diana 30 terapéuticamente significativa sin destruir la célula diana, o actividad de destrucción de la célula diana. Para el tratamiento de la reestenosis de células de músculo liso vascular, los agentes terapéuticos útiles inhiben la actividad de la célula diana (por ejemplo, proliferación o migración) sin destruir las 35 células diana. Restos terapéuticos preferidos para este fin son inhibidores de la contracción y/o migración del músculo liso, por ejemplo, las citocalasinas, tales como citocalasina...

1. Uso de un agente terapéutico citostático para la preparación de una forma de dosificación de liberación sostenida para

(a) mantener un área luminal de vaso expandida, o

(b) reducir la estenosis o reestenosis, 5

en el que el agente se selecciona de citocalasinas.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la forma de dosificación es o bien microparticulas o nanoparticulas no degradables o bien microparticulas o nanoparticulas biodegradables. 10

3. Uso según la reivindicación 2, en el que las micropartículas o nanopartículas están formadas por una matriz que contiene polímero que se biodegrada mediante escisión hidrolítica, no enzimática, aleatoria.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que la estructura de 15 matriz que contiene polímero está formada por una mezcla de poliésteres termoplásticos o un copolímero de componentes de lactida y glicolida.

5. Uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico inhibe la actividad de células de músculo liso 20 vascular sin destruir las células.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que el agente terapéutico inhibe la síntesis de ADN antes de la síntesis de proteínas.

7. Uso según la reivindicación 1, en el que el agente 25 terapéutico está en una concentración en la que ejerce una citotoxicidad e inhibición de la síntesis de proteínas mínima y una inhibición significativa del ADN.

8. Uso de taxol para la preparación de un medicamento para mantener un área luminal de vaso expandida. 30

9. Uso de taxol según la reivindicación 8, en el que el área luminal de vaso expandida se mantiene inhibiendo un aumento del volumen celular de las células de músculo liso vascular.

10. Uso de taxol según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que el medicamento debe administrarse a lo largo de un periodo de tiempo sostenido.