HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE SERINA PROTEASA.

Un compuesto de Fórmula (I): o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo,

en la que: A está sustituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y se selecciona entre; cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, piridilo, 1,2,3,4- tetrahidronaftilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, 1H-quinazolin-4-onilo, . 2H-isoquinolin-1-onilo, 3H-quinazolin-4- onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-onilo, 2,3-dihidroisoindolinonilo y ftalazinilo; el grupo se selecciona entre: Z es -CH(R11)-; L es -C(O)NH-; R1 es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Me, Et, -NH2, C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, - CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(f-Bu), -NHCO2Bn, - SO2NH2ORa o -CH2R1a; R1a es H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R2a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R2a, - (CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R2b o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende : átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R2b; R2a es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O) NR8R9, -NR7C(O)Rb,-S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc o -S(O)2Rc; R2b es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -SO2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, - (CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalquiloxi C1-4-; como alternativa, cuando R1 y R2 están sustituidos en átomos adyacentes en el anillo, pueden tomarse junto con los átomos en el anillo a los que están unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-2 R2b; R3 es -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, -(CH2)rfenilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, indanilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d; R38 es, independientemente cada vez que aparece, =O F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOR3b, - (CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, - (CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -C(O)- alquilo C1-4, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, - SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquilo C1-6 sustituido con R3d, alquenilo C2-6 sustituido con R3d, alquinilo C1-6 sustituido con R3d , cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 R3d, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O; y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; como alternativa, cuando dos grupos R3a están sustituidos en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3d 20 o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada vez que aparece, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)rcarbociclo C3-10, sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd; R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R4a, fenilo sustituido con 0-2 R4b o un heterociclo de 5-10 miembros seleccionados entre: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R4b; R4a es, independientemente cada vez que aparece, H, F, =O, alquilo C1-4, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra40 , - C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc o -S(O)2Rc; R4b es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8; - C(O)Ra, -C (O)ORa,-NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9,-SO2NR8R9, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalquiloxi C1-4-; como alternativa, los grupos R3 y R4 45 cuando se localizan en átomos adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0- 2 R3d; R6 es H, R7 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, =(CH2)n-carbociclo C3-10, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)- (alquilo C1-4) o -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)-(arilo C6-10); en el que dicho alquilo, carbociclo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R8 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo o -(CH2)n-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que dicho alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; como alternativa, R7y R8, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd; R8a es, independientemente cada vez que aparece, R7, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, (aril C6-10)-alcoxi C1-4, - (CH2)n-fenilo, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros); en el que dicho fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf R9 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; en el que dicho alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R9a es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R8 y R9, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd; R11 es fenilmetilo, 4-imidazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-benzotiazolilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridil-metilo, 4- piridilmetilo, 3-indolilmetilo, 2-benzoimidazolilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, ciclohexilmetilo, - CH2C(O)NHCH2-piridin-2-ilo o -(CH2)2C(O)NHCH2-piridin-2-ilo, en el que cada grupo fenilo, naftilo, imidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, piridinilo o ciclohexilo está sustituido con 0-2 R11b; R11b es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OCF3; OCHF2, OPh, OBn, NO2, - NH2, -C(O)Ph, -NHC(O)Bn, -NHC(O)CH2CH2Ph, -NHS(O)2Ph, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S (O)pRc, Ph o Bn; como alternativa, cuando dos grupos R11b son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-2 Rg; Ra es, independientemente cada vez que aparece, H, CF3, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-7, -(CH2)rarilo C6-10 o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente cada vez que aparece, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende : átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-2 Rd; Rc es, independientemente cada vez que aparece, CF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf30 , arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (aril C6-10)-alquilo C1-4 o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-4, en el que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re o alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que aparece, =O ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenilo, - S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, - C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a, -SO2NR9aR9a, -NR9aSO2NR9aR9a, -NR9aSO2-alquilo C1-4, -NR9a40 SO2CF3, - NR9aSO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo,-(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/020971.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON, NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SMALLHEER,JOANNE,M, QUAN,MIMI, CORTE,James, HANGELAND,Jon, FANG,Tianan.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 14 de Junio de 2005.

Clasificación PCT:

  • A61K31/44 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • C07D213/02 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › que tienen tres enlaces dobles.

Clasificación antigua:

  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • C07D213/02 C07D 213/00 […] › que tienen tres enlaces dobles.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia.

PDF original: ES-2370053_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Heterociclos de seis miembros útiles como inhibidores de serina proteasa Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, a compuestos que inhiben serina proteasas. En particular se refiere a nuevos derivados de heterociclo de seis miembros de Fórmula (I): o un estereoisómero o forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que las variables A, L, Z, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 y X 5 son como se definen en el presente documento. Los compuestos de Fórmula (I) son útiles como inhibidores selectivos de enzimas serina proteasa de la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto; por ejemplo trombina, factor XIa, factor Xa, factor IXa, factor VIIa y/o calicreína de plasma. En particular, se refiere a compuestos que son inhibidores de factor XIa selectivos o inhibidores duales de fXIa y calicreína de plasma. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y procedimientos de uso de los mismos. Antecedentes de la invención El factor XIa es una serina proteasa de plasma implicada en la regulación de coagulación sanguínea. Aunque la coagulación sanguínea es una parte necesaria e importante de la regulación de la homeostasis de un organismo, la coagulación sanguínea anómala también puede tener efectos deletéreos. Por ejemplo, la trombosis es la formación o presencia de un coágulo sanguíneo dentro de un vaso sanguíneo o cavidad del corazón. Dicho coágulo sanguíneo puede alojarse en un vaso sanguíneo, bloqueando la circulación e induciendo un ataque cardiaco o apoplejía. Los trastornos tromboembólicos son la mayor causa de mortalidad y discapacidad en el mundo industrializado. La coagulación sanguínea se inicia in vivo por la unión de factor tisular (TF) a Factor VII (FVII) para generar Factor VIIa (FVIIa). El complejo TF:FVIIa resultante activa el Factor IX (FIX) y Factor X (FX) lo que conduce a la producción de Factor Xa (FXa). El FXa que se genera cataliza la transformación de protrombina en pequeñas cantidades de trombina antes de que se cierre esta ruta por el inhibidor de ruta de factor tisular (TFPI). El proceso de coagulación se propaga después mediante la activación de retroalimentación de los Factores V, VIII y XI por cantidades catalíticas de trombina (Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242.) El Factor XIa desempeña un papel clave en la propagación de este bucle de amplificación y por lo tanto es una diana atractiva para terapia antitrombótica. Un modo alternativo de inicio de la coagulación actúa cuando la sangre se expone a superficies artificiales (por ejemplo, durante la hemodiálisis, cirugía cardiovascular "con bomba", injertos vasculares, sepsis bacteriana). Este proceso también se denomina activación por contacto. La absorción en superficie de factor XII conduce a un cambio conformacional en la molécula de factor XII, facilitando de este modo la activación para las moléculas de factor XII proteolíticas activas (factor XIIa y factor XIIf). El Factor XIIa (o XIIf) tiene varias proteínas diana, incluyendo precalicreína de plasma y factor XI. La calicreína de plasma activa activa adicionalmente el factor XII, lo que conduce a una amplificación de activación por contacto. La activación por contacto es un proceso mediado en superficie responsable en parte de la regulación de trombosis e inflamación y está mediado, al menos en parte, por rutas fibrinolíticas, de complemento, de quininógeno/quinina y otras rutas humorales y celulares (para revisión, Coleman, R. Contact Activation Pathway, páginas 103-122 en Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams y Wilkins 2001; Schmaier A. H. Contact Activation, páginas 105-128 en Thrombosis and Hemorrhage, 1998). El Factor XI es un zimógeno de una serina proteasa de tipo tripsina y está presente en plasma a una concentración relativamente baja. La activación proteolítica en un enlace R369-I370 interno produce una cadena pesada (369 aminoácidos) y una cadena ligera (238 aminoácidos). La segunda contiene una triada catalítica de tipo tripsina típica (H413, D464 y S557). Se cree que la activación del factor XI por trombina se produce en superficies cargadas negativamente, más probablemente en la superficie de plaquetas activadas. Las plaquetas contienen sitios 2 E05787697 13-10-2011   específicos de alta afinidad (0,8 nM) (130-500/plaqueta) para factor XI activado. Después de la activación, el factor XIa permanece unido a superficie y reconoce factor IX como su sustrato macromolecular normal. (Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204). Además de los mecanismos de activación de retroalimentación descritos anteriormente, la trombina activa inhibidor de fibrinolisis activado por trombina (TAFI), una carboxipeptidasa de plasma que escinde restos de lisina y arginina C-terminales en fibrina, reduciendo la capacidad de la fibrina para mejorar la activación de plasminógeno dependiente de activador de plasminógeno de tipo tisular (tPA). En presencia de anticuerpos para FXIa, la lisis del coágulo puede producirse más rápidamente independientemente de la concentración de TAFI en plasma (Bouma, B. N. y col. Thromb. Res. 2001, 101, 329-354). Por lo tanto, se espera que los inhibidores del factor XIa sean anticoagulantes y profibrinolíticos. Las evidencia genética indican que el factor XI no se requiere para homeostasis normal, lo que implica un perfil de seguridad superior del mecanismo de factor XI en comparación con mecanismos antitrombóticos competidores. A diferencia de la hemofilia A (deficiencia de factor VIII) o hemofilia B (deficiencia de factor IX), las mutaciones del gen del factor XI que provocan deficiencia del factor XI (hemofilia C) dan como resultado solamente una diátesis de hemorragia de leve a moderada caracterizada principalmente por hemorragia postoperatoria o postraumática, pero en pocas ocasiones espontánea. La hemorragia postoperatoria sucede principalmente en tejido con altas concentraciones de actividad fibrinolítica endógena (por ejemplo, cavidad oral y sistema urogenital). La mayoría de los casos se identifican de forma fortuita por prolongación preoperatoria de APTT (sistema intrínseco) sin ningún historial de hemorragia anterior. La seguridad aumentada de la inhibición de XIa como una terapia anticoagulación está apoyada adicionalmente por el hecho de que los ratones knock-out para el factor XI, que no tienen proteína de factor XI detectable, experimentan desarrollo normal y tienen un tiempo de vida normal. No se han observado pruebas para la hemorragia espontánea. El APTT (sistema intrínseco) se prolonga de una manera dependiente de dosis génica. Resulta interesante que incluso después de estimulación grave del sistema de coagulación (transección de cola), el tiempo de hemorragia no se prolonga significativamente en comparación con compañeros de camada de tipo silvestre y heterocigotos (Gailiani, D. Frontiers en Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailiani, D. y col. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997, 8, 134-144). Tomadas juntas, estas observaciones sugieren que deberían tolerarse bien altos niveles de inhibición de factor XIa. Esto se diferencia de experimentos dirigidos a genes con otros factores de coagulación. La activación in vivo del factor XI puede determinarse por formación de complejos con inhibidor C1 o antitripsina alfa 1. En un estudio de 50 pacientes con infarto de miocardio agudo (AMI), aproximadamente el 25 % de los pacientes tuvieron valores por encima del intervalo normal superior del ELISA de complejo. Este estudio puede verse como una prueba de que al menos en una subpoblación de pacientes con AMI, la activación del factor XI contribuye a formación de trombina (Minnema, M. C. y col. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 2489-2493). Un segundo estudio establece una correlación positiva entre el alcance de la arteriosclerosis coronaria y el factor XIa en complejo con antitripsina alfa 1 (Murakami, T. y col. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995, 15, 1107-1113.). En otro estudio, los niveles de Factor XI por encima del percentil 90 en pacientes se asociaron con un riesgo aumentado 2,2 veces de trombosis venosa (Meijers, J. C. M. y col. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 696-701.). La calicreína de plasma es un zimógeno de serina proteasa de tipo tripsina y está presente en el plasma a 35 a 50 g/ml. La estructura génica es similar a la del factor XI, en general, la secuencia de aminoácidos de calicreína de plasma tiene 58 % de homología con el factor XI. La activación proteolítica por factor XIIa en un enlace I 389- R390 interno produce una cadena pesada (371 aminoácidos) y una cadena ligera (248 aminoácidos). El sitio activo de calicreína está contenido en la cadena ligera. La cadena ligera de calicreína de plasma reacciona con inhibidores de proteasa, incluyendo macroglobulina... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: A está sustituido con 0-1 R 1 y 0-2 R 2 y se selecciona entre; cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, piridilo, 1,2,3,4tetrahidronaftilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, 1H-quinazolin-4-onilo, . 2H-isoquinolin-1-onilo, 3H-quinazolin-4onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-onilo, 2,3-dihidroisoindolinonilo y ftalazinilo; el grupo se selecciona entre: Z es -CH(R 11 )-; L es -C(O)NH-; R 1 es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Me, Et, -NH2, C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, - CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(f-Bu), -NHCO2Bn, - SO2NH2OR a o -CH2R 1a ; R 1a es H, -C(=NR 8a )NR 7 R 8 , -NHC(=NR 8a )NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (=NR 8a ), -NR 7 R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , F, OCF3, CF3, OR a , SR a , CN, -NR 8 SO2NR 8 R 9 , -NR 8 SO2R c , -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo o -(CF2)rCF3; R 2 es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, OR a , SR a , - C(O)R a , -C(O)OR a , -OC(O)R a , -NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 R 8 , -NR 7 C(O)R b , -S(O)pNR 8 R 9 , -NR 8 S(O)2R c , -S(O)R c , -S(O)2R c , alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R 2a , alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R 2a , alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R 2a , - (CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R 2b o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende : átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R 2b ; R 2a es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR 8 , CN, OCF3, CF3, OR a , SR a , -NR 7 R 8 , -C(O) NR 8 R 9 , -NR 7 C(O)R b ,-S(O)pNR 8 R 9 , -NR 8 SO2R c , -S(O)R c o -S(O)2R c ; R 2b es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR 8 , CN, NO2, OR a , SR a , -C(O)R a , - C(O)OR a , -OC(O)R a , -NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 R 8 , -NR 7 C(O)R b , -S(O)pNR 8 R 9 , -SO2R c , -NR 8 SO2NR 8 R 9 , -NR 8 SO2R c , - 143   (CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalquiloxi C1-4-; como alternativa, cuando R 1 y R 2 están sustituidos en átomos adyacentes en el anillo, pueden tomarse junto con los átomos en el anillo a los que están unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-2 R 2b ; R 3 es -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, -(CH2)rfenilo sustituido con 0-2 R 3a y 0-1 R 3d , naftilo sustituido con 0-2 R 3a y 0-1 R 3d , indanilo sustituido con 0-2 R 3a y 0-1 R 3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R 3a y 0-1 R 3d ; R 38 es, independientemente cada vez que aparece, =O F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOR 3b , - (CH 2 )rSR 3b , -(CH2)rNR 7 R 8 , -C(=NR 8a )NR 8 R 9 , -NHC(=NR 8a )NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (=NR 8a ), -(CH2)rNR 8 C(O)R 3b , =NR 8 , - (CH2)rNR 8 C(O)R 3b , -(CH2)rNR 8 C(O)2R 3b , -(CH2)rS(O)pNR 8 R 9 , -(CH2)rNR 8 S(O)pR 3c , -S(O)R 3c , -S(O)2R 3c , -C(O)alquilo C1-4, -(CH2)rCO2R 3b , -(CH2)rC(O)NR 8 R 9 , -(CH2)rOC(O)NR 8 R 9 , -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR 3b , - SO2NHCOR 3c , -SO2NHCO2R 3c , -CONHSO2R 3c , -NHSO2R 3c , -CONHOR 3b , haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquilo C1-6 sustituido con R 3d , alquenilo C2-6 sustituido con R 3d , alquinilo C1-6 sustituido con R 3d , cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 R 3d , -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R 3d o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O; y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R 3d ; como alternativa, cuando dos grupos R 3a están sustituidos en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R 3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R 3d ; R 3b es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R 3d , alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R 3d , alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R 3d , -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R 3d o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R 3d ; R 3c es, independientemente cada vez que aparece, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R 3d , alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R 3d , alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R 3d , -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R 3d o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R 3d ; R 3d es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH2)rOR a , F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR 7 R 8 , - C(O)R a , -C(O)OR a , -OC(O)R a , -NR 7 C(O)R b , -C(O)NR 8 R 9 , -S(O)2NR 8 R 9 , -NR 8 S(O)2NR 8 R 9 , -NR 8 S(O)2R c , -S(O)pR c , -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R e , alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R e , alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R e , -(CH2)rcarbociclo C3-10, sustituido con 0-3 R d o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R d ; R 4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR 8 R 9 , alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R 4a , fenilo sustituido con 0-2 R 4b o un heterociclo de 5-10 miembros seleccionados entre: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R 4b ; R 4a es, independientemente cada vez que aparece, H, F, =O, alquilo C1-4, OR a , SR a , CF3, CN, NO2, -C(O)R a , - C(O)OR a , -NR 7 R 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -NR 7 C(O)R b , -S(O)pNR 8 R 9 , -NR 8 S(O)pR c , -S(O)R c o -S(O)2R c ; R 4b es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, =NR 8 , F, Cl, Br, I, OR a , SR a , CN, NO2, -NR 7 R 8 ; - C(O)R a , -C (O)OR a ,-NR 7 C(O)R b , -C(O)NR 8 R 9 ,-SO2NR 8 R 9 , -S(O)2R c , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalquiloxi C1-4-; como alternativa, los grupos R 3 y R 4 cuando se localizan en átomos adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R 3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0- 2 R 3d ; R 6 es H, R 7 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, =(CH2)n-carbociclo C3-10, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)R c , -CHO, -C(O)2R c , -S(O)2R c , -CONR 8 R c , -OCONHR c , -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)- (alquilo C1-4) o -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)-(arilo C6-10); en el que dicho alquilo, carbociclo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 R f ; R 8 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo o -(CH2)n-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que dicho alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 R f ; como alternativa, R 7 y R 8 , cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 144   miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R d ; R 8a es, independientemente cada vez que aparece, R 7 , OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, (aril C6-10)-alcoxi C1-4, - (CH2)n-fenilo, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros); en el que dicho fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 R f R 9 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; en el que dicho alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 R f ; R 9a es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R 8 y R 9 , cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R d ; R 11 es fenilmetilo, 4-imidazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-benzotiazolilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridil-metilo, 4piridilmetilo, 3-indolilmetilo, 2-benzoimidazolilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, ciclohexilmetilo, - CH2C(O)NHCH2-piridin-2-ilo o -(CH2)2C(O)NHCH2-piridin-2-ilo, en el que cada grupo fenilo, naftilo, imidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, piridinilo o ciclohexilo está sustituido con 0-2 R 11b ; R 11b es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OCF3; OCHF2, OPh, OBn, NO2, - NH2, -C(O)Ph, -NHC(O)Bn, -NHC(O)CH2CH2Ph, -NHS(O)2Ph, -C(O)NR 7 R 8 , -NR 7 C(O)R b , -S(O)pNR 8 R 9 , -NR 8 S (O)pR c , Ph o Bn; como alternativa, cuando dos grupos R 11b son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-2 R g ; R a es, independientemente cada vez que aparece, H, CF3, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-7, -(CH2)rarilo C6-10 o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 R f ; R b es, independientemente cada vez que aparece, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R d o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende : átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-2 R d ; R c es, independientemente cada vez que aparece, CF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R f , cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R f , arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (aril C6-10)-alquilo C1-4 o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-4, en el que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos con 0-3 R f ; R d es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, =NR 8 , OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR 7 R 8 , -C(O)R a , - C(O)OR a , -OC(O)R a , -NR 8 C(O)R a , -C(O)NR 7 R 8 , -SO2NR 8 R 9 , -NR 8 SO2NR 8 R 9 , -NR 8 SO2-alquilo C1-4, -NR 8 SO2CF3, -NR 8 SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R e , alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R e o alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R e ; R e es, independientemente cada vez que aparece, =O OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)R a , -C(O)OR a , - NR 8 C(O)R a , -C(O)NR 7 R 8 , -SO2NR 8 R 9 , -NR 8 SO2NR 8 R 9 , -NR 8 SO2-alquilo C1-4, -NR 8 SO2CF3, -NR 8 SO2-fenilo, - S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo o -(CF2)rCF3; R f es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH2)rOR g , F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR 9a R 9a , -C(O)Rg, - C(O)OR g , -NR 9a C(O)R g , -C(O)NR 9a R 9a , -SO2NR 9a R 9a , -NR 9a SO2NR 9a R 9a , -NR 9a SO2-alquilo C1-4, -NR 9a SO2CF3, - NR 9a SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo,-(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o -(CH2)n-fenilo; R g es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R 3 es fenilo sustituido con 0-2 R 3a , naftilo sustituido con 0-2 R 3a , indanona sustituida con 0-2 R 3a o un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 R 3a y seleccionado entre: piridina, piridinona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxoindol, indazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoimidazol, benzoisoxazol, benzoxazol, quinazolina, 3H-quinazolin-4-ona, ftalazina, 2H-ftalazin-1-ona, 1H-quinolin-4-ona, isoquinolina y 2H-3,4-dihidroisoquinolin-1ona. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que: A es 4-aminometil-ciclohexilo, 4-carbamoil-ciclohexilo, 4-amidino-fenilo, 4-benciloxicarbonilamino-ciclohexilo,   fenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, 4-aminometil-fenilo, 4-carbamoil-fenilo, 4-aminometil-2-fluorofenilo, 2-F-5-OMefenilo, 2-F-4-Me-fenilo, 2-F-4-Cl-fenilo, 2-F-4-carbamoilfenilo, 2-OMe-4-carbamoil-fenilo, 3-OMe-4-carbamoilfenilo, 2-Et-4-aminometil-fenilo, 2-NH2-piridin-4-ilo, 2-etilamino-4-aminometil-fenilo, 1-aminoisoquinolin-6-ilo, 1- NH2-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1-NH2-1,2,3,4-tetrahidroisoquinotin-6-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol-5-ilo, 3- NH2-benzoisoxazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 1-Me-3-NH2-indazoli-6-ilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-isoquinolin-6-ilo, 1-NH2- 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1H-quinazolin-4-onilo, 2H-soquinolin-1-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-onilo, 2,3-dihidroisoindolinonilo o 1-NH2-ftalazin-6-ilo; y R 3 es fenilo, 3-OH-fenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, 3-NMe2-fenilo, 4-benciloxi-fenilo, 4-tbutoxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-Cl-fenilo, 2-OMe-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-OMe-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-Ffenilo, 4-Br-fenilo, 3-CF3-fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo, 3-CN-fenilo, 4-CN-fenilo, 3-CO2H-fenilo, 4-CO2Hfenilo, 3-CO2Me-fenilo, 4-CO2Me-fenilo, 3-OH-fenilo, 3-CH2CO2H-fenilo, 3-CH2CO2Me-fenilo, 3-CH2CO2Et-fenilo, 3-CONH2-fenilo, 4-CONH2-fenilo, 4-CH2CO2Et-fenilo, 3-CH2C(O)NH2-fenilo, 4-C(O)NHMe-fenilo, 3-NHCOMefenilo, 4-NHCO2Me-fenilo, 2,4-diF-fenilo, 3-F-4-CN-fenilo, 3-CN-4-F-fenilo, 3-OMe-4-CONH2-fenilo, 3-OH-4- CONH2-fenilo, 3-NH2-4-CONH2-fenilo, 3-CO2Me-4-NH2-fenilo, 3-CO2H-4-NH2-fenilo, 3-CONH2-4-NH2-fenilo, 3- CO2H-4-F-fenilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 3-NH2-pirazol-5-ilo, piridil-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 2-Fpirid-4-ilo, 2-F-pirid-5-ilo, 2-OMe-pirid-4-ilo, 2-OMe-pirid-5-ilo, 2-NH2-pirid-3-ilo, 2-NH2-pirid-4-ilo, 2-NH2-pirid-5-ilo, 2-NH2-pirid-6-ilo,-2-NHMe-pirid-4-ilo, 2-NMe2-pirid-4-ilo, 2-CONH2-pirid-4-ilo, 2-CO2H-pirid-4-ilo, 2-CONH2-pirid-5ilo, 2-OMe-6-NH2-piridil-4-ilo, 4-NH2-pirimidin-6-ilo, 4-NH2-pirimidin-2-ilo, 2-NH2-pirimidin-4-ilo, 2-NH2-pirimidin-5ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-OH-indazol-5-ilo, 3-OH-indazol-6-ilo, 3-OMe-indazol-5-ilo, 3-OMe-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, benzoisoxalol-6-ilo, benzoisoxazol-5-ilo, 3-NH2benzoisoxazol-5-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol-6-ilo, 4-OMe-quinolin-6-ilo, 1-NH2-ftalazin-6-ilo, 1-NH2-ftalazin-7-ilo, 4- NH2-quinazolin-6-ilo, 2-Me-4-amino-quinazolin-6-ilo, 4-NH2-quinazolin-7-ilo, 2-Me-4-NH2-quinazolin-7-ilo, 2,4-di- NH2-quinazolin-7-ilo, 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R 1 es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, =C(O)NH2, -CH2NH2, - CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt,-NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, OR a o - CH2R 1a ; R 2 es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Me, OMe, OEt, Bn, -CH2OMe,-CH2OEt o -CH2OPh; R 3 es -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, fenilo sustituido con 0-2 R 3a , naftilo sustituido con 0-2 R 3a , indano sustituido con 0-2 R 3a o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R 3a ; R 3a es, independientemente cada vez que aparece, =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, NH2, OMe, O(t-Bu), OBn, CF3, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -NHCOMe, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHMe, -CONMe2, - C(=NH)NH2, -NR 7 R 8 , SO2M -SO2NH2, Ph o 2-oxo-piperidin-1-ilo; en el que dos de los grupos R 3a localizados en átomos adyacentes pueden tomarse juntos para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros con 0-2 R 3d ; R 3d es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH2)rOR a , F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR 7 R 8 , - C(O)R a , -C(O)OR a , -OC(O)R a , -NR 7 C(O)R b , -C(O)NR 8 R 9 , -S(O)2NR 8 R 9 , -NR 8 S(O)2NR 8 R 9 , -NR 8 S(O)2R c , -S(O)pR c , -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R e , alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R e , alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R e , -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R d o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: 146   átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R d ; R 4 es H, F, Cl, Br, OMe o NH2; R 6 es H; y R 8a es, independientemente cada vez que aparece, R 7 , OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, (aril C6-10)-alcoxi C1-4; en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con 0-2 R f . 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: R 3 es fenilo sustituido con 0-2 R 3a , naftilo sustituido con 0-2 R 3a , indanona sustituida con 0-2 R 3a o un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 R 3a y seleccionado entre: piridina, piridinona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxoindol, indazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoimidazol, benzoisoxazol, benzoxazol, quinazolina, 3H-quinazolin-4-ona, ftalazina, 2H-ftalazin-1-ona, 7H-quinolin4-ona, isoquinolina y 2H-3,4-dihidroisoquinolin-1ona. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que: A es 4-aminometil-ciclohexilo, 4-carbamoil-ciclohexilo, 4-amidino-fenilo, 4-benciloxicarbonilamino-ciclohexilo, fenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, 4-aminometil-fenilo, 4-carbamoil-fenilo, 4-aminometil-2-fluorofenilo, 2-F-5-OMefenilo, 2-F-4-Me-fenilo, 2-F-4-Cl-fenilo, 2-F-4-carbamoil-fenilo, 2-OMe-4-carbamoil-fenilo, 3-OMe-4-carbamoilfenilo, 2-Et-4-aminometil-fenilo, 2-NH2-piridin-4-ilo, 2-etilamino-4-aminometil-fenilo, 1-aminoisoquinolin-6-ilo, 1- NH2-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1-NH2-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol-5-ilo, 3- NH2-benzoisoxazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 1-Me-3-NH2-indazoli-6-ilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-isoquinolin-6-ilo, 1-NH2- 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1H-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-1-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-onilo, 2,3-dihidroisoindolinonilo o 1-NH2-ftalazin-6-ilo; y R 3 es fenilo, 3-OH-fenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, 3-NMe2-fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-tbutoxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-Cl-fenilo, 2-OMe-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-OMe-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-Ffenilo, 4-Br-fenilo, 3-CF3-fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo, 3-CN-fenilo, 4-CN-fenilo, 3-CO2H-fenilo, 4-CO2Hfenilo, 3-CO2Me-fenilo, 4-CO2Me-fenilo, 3-OH-fenilo, 3-CH2CO2H-fenilo, 3-CH2CO2Me-fenilo, 3-CH2CO2Et-fenilo, 3-CONH2-fenilo, 4-CONH2-fenilo, 4-CH2CO2Et-fenilo, 3-CH2C(O)NH2-fenilo, 4-C(O)NHMe-fenilo, 3-NHCOMefenilo, 4-NHCO2Me-fenilo, 2,4-diF-fenilo, 3-F-4-CN-fenilo, 3-CN-4-F-fenilo, 3-OMe-4-CONH2-fenilo, 3-OH-4- CONH2-fenilo, 3-NH2-4-CONH2-fenilo, 3-CO2Me-4-NH2-fenilo, 3-CO2H-4-NH2-fenilo, 3-CONH2-4-NH2-fenilo, 3- CO2H-4-F-fenilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 3-NH2-pirazol-5-ilo, piridil-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 2-Fpirid-4-ilo, 2-F-pirid-5-ilo, 2-OMe-pirid-4-ilo, 2-OMe-pirid-5-ilo, 2-NH2-pirid-3-ilo, 2-NH2-pirid-4-ilo, 2-NH2-pirid-5-ilo, 2-NH2-pirid-6-ilo, 2-NHMe-pirid-4-ilo, 2-NMe2-pirid-4-ilo, 2-CONH2-pirid-4-ilo, 2-CO2H-pirid-4-ilo, 2-CONH2-pirid-5ilo, 2-OMe-6-NH2-piridil-4-ilo, 4-NH2-pirimidin-6-ilo, 4-NH2-pirimidin-2-ilo, 2-NH2-pirimidin-4-ilo, 2-NH2-pirimidin-5ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-OH-indazol-5-ilo, 3-OH-indazol-6-ilo, 3-OMe-indazol-5-ilo, 3-OMe-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, benzoisoxalol-6-ilo, benzoisoxazol-5-ilo, 3-NH2benzoisoxazol-5-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol-6-ilo, 4-OMe-quinolin-6-ilo, 1-NH2-ftalazin-6-ilo, 1-NH2-ftalazin-7-ilo, 4- NH2-quinazolin-6-ilo, 2-Me-4-amino-quinazolin-6-ilo, 4-NH2-quinazolin-7-ilo, 2-Me-4-NH2-quinazolin-7-ilo, 2,4-di- NH2-quinazolin-7-ilo, 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que: 147   A es 4-aminometil-ciclohexilo; y el grupo es o 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto se selecciona entre: 4-aminometil-[2-fenil-1-(4-fenil-piridin-2-il)-etil]-trans ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[1-(1-oxi-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-ciclohexanocarboxamida, éster metílico del ácido 3-(2-{1-[trans-(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzoico, 4-aminometil-{1-[4-(3-acetilamino-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-{1-[4-(3-hidroxi-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-{1-[4-(3-amino-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[(S)-2-fenil-1-(4-fenil-pirimidin-2-il)-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[(S)-1-(6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-ciano-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, ácido 3-(2-{1-[trans-(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzoico, 4-aminometil-N-{1-[4-(4-metoxi-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-metoxi-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{2-fenil-1-[4-(1H-pirrol-3-il)-piridin-2-il]-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-(1-[3,4']bipiridinil-2'-il-2-fenil-etil)-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[1-(2'-amino-[4,4']bipiridinil-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(2-metoxi-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-ciano-4-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 3-(2-{1-[(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzamida, ácido 4-(2-{1-[(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzoico, 4-aminometil-N-{1-[4-(4-ciano-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, (+)-4-aminometil-N-{1-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, (-)-4-aminometil-N-{1-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-(2-{1-[(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzamida, 4-aminometil-{1-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, (+)-4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1,2-benzoisoxazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, (+)-4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1,2-benzoisoxazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, (-)-4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1,2-benzoisoxazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-hidroxi-1H-indazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1H-indazol-5-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-hidroxi-1H-indazol-5-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 148   4-aminometil-[1-(6-metoxi-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[1-(6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[1-(1-metil-6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[1-(6-amino-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[1-(6-cloro-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-transciclohexanocarboxamida,4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1,2-benzoisoxazol-6-il)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-transciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(1H-indazol-5-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-(1-[4,4']bipiridinil-2-il-2-fenil-etil)-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-(1-(2'-fluoro-[4,4']bipiridinil-2-il-2-fenil-etil)-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-[1-(2'-metilamino-[4,4']bipiridinil-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-[1-(2'-dimetilamino-[4,4']bipiridinil-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-[1-(2'-metoxi-[4,4']bipiridinil-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-[1-(2'-oxo-1',2'-dihidro-[4,4']bipiridinil-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-(1-(6-fluoro-[3,4']bipiridinil-2'-il-2-fenil-etil)-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-(1-(6-amino-[3,4']bipiridinil-2'-il-2-fenil-etil)-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-(1-(6-metoxi-[3,4']bipiridinil-2'-il-2-fenil-etil)-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-[1-(6-oxo-1,6-dihidro-[3,4']bipiridinil-2'-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, ácido 5-(2-{1-[(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-2-fluoro-benzoico, 4-aminometil-N-{2-fenil-1-[4-(1H-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, éster metílico del ácido 2-amino-5-(2-{1-[trans-(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)benzoico, 4-aminometil-N-{1-[4-(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexano-carboxamida, ácido 2-amino-5-(2-{1-[trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzoico, 4-aminometil-N-{1-[4-(4-metoxi-quinolin-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(4-amino-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida y éster metílico del ácido [4-(2-{1-[4-aminometil-ciclohexanocarboamido]-2-fenil-etil}-piridina-4-il)-fenil]-carbámico, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos. 9. Una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8. 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en terapia. 11. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico. 12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón. 13. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte repentina isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de (a) válvulas prostéticas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) derivación cardiopulmonar, (e) hemodiálisis o (f) otros procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. 149

 

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Apilimod para el uso en el tratamiento de cáncer renal, del 8 de Mayo de 2019, de AI Therapeutics, Inc: Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del apilimod, o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para […]

Composición para uso en el tratamiento de dismotilidad gastrointestinal, del 8 de Mayo de 2019, de IPSEN PHARMA: Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; […]

Profármacos solubles en agua cargados positivamente de ácidos n-arilantranílicos con muy rápida velocidad de penetración en la piel, del 1 de Mayo de 2019, de Techfields Biochem Co. Ltd: Un compuesto que tiene la Estructura 1:**Fórmula** en la que: R1 es H; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquenilo […]

7-Bencil-10-(2-metilbencil)-2,6,7,8,9,10-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[4,3-d]pirimidin-5(3H)-ona para su uso en el tratamiento de cáncer, del 1 de Mayo de 2019, de Oncoceutics, Inc: Una sal de diclorhidrato de un agente anticancerígeno, obtenida por u obtenible mediante un método que comprende las siguientes etapas: Etapa 1: neutralizar clorhidrato […]

Antineoplásico que comprende un compuesto de aminoacetonitrilo como ingrediente activo, del 24 de Abril de 2019, de Pitney Pharmaceuticals Pty Limited: Una composición para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I)**Fórmula** […]

Composiciones nootrópicas para mejorar el rendimiento de la memoria, del 22 de Abril de 2019, de Pharnext: El uso no terapéutico de una combinación de al menos dos compuestos seleccionados de baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol, y torasemida o sal(es) de […]

Compuestos CCR6, del 17 de Abril de 2019, de CHEMOCENTRYX, INC.: Un compuesto que es de fórmula (I): **Fórmula** o es una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o rotámero del mismo, en la que A se selecciona […]

Composiciones de destoxificación terapéutica y métodos para la preparación y utilización de las mismas, del 17 de Abril de 2019, de Immutrix Therapeutics, Inc: Una composición de tres componentes para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria en la que el primer componente comprende una mezcla bimodal de […]

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