GENTISATO DE AMLODIPINO Y UN MÉTODO PARA SU PREPARACIÓN.

Un gentisato de amlodipino en el que dicho gentisato de amlodipino es el isómero (S)-(-) del gentisato de amlodipino de la fórmula (1) siguiente

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una sal de adición de ácido, gentisato de amlodipino, y a un método para su preparación. Más particularmente, la presente invención se refiere a una sal de adición de ácido cristalina, gentisato de amlodipino, de la siguiente fórmula 1 que es útil para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. El gentisato de 5 amlodipino se prepara haciendo reaccionar amlodipino y ácido gentísico, que tiene las ventajas de baja toxicidad, excelente estabilidad, mejor eficacias farmacéuticas y concentración durante largo tiempo en la sangre.

FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN

El amlodipino es dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoxi-metil)-4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridina y se 10 ha utilizado en el tratamiento de cardiopatía isquémica e hipertensión como bloqueante del canal de calcio. Además, se sabe que el amlodipino es un agente eficaz y útil debido a su actividad prolongada.

El amlodipino se describió por primera vez como un compuesto nuevo de 1,4-dihidropiridinas en la Publicación de Patente EP N.º 89.167. Esta patente enseña que pueden producirse sales farmacéuticamente aceptables de amlodipino a partir de ácidos no tóxicos con aniones farmacéuticamente aceptables, tales como cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, 15 acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato y más preferiblemente maleato.

La forma libre de amlodipino también es farmacéuticamente útil, pero se ha administrado en forma de sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable debido a su baja estabilidad.

La Patente Coreana N.º 90.479 describe cuatro propiedades fisicoquímicas, que se requieren para formar sales farmacéuticamente aceptables: (1) excelente solubilidad acuosa; (2) excelente estabilidad; (3) carencia de 20 higroscopicidad; y (4) capacidad de transformación en comprimidos. Sin embargo es muy difícil cumplir los cuatro requisitos fisicoquímicos anteriores e incluso se ha indicado que la sal maleato, que actualmente es la forma farmacéutica más preferida, se descompone en la solución en varías semanas.

La Patente Coreana N.º 91.020 describe que el besilato de amlodipino es superior a las sales convencionales de amlodipino y tiene excelente capacidad de transformación en una formulación farmacéutica. Sin embargo, su utilización 25 se ha descartado por seguridad puesto que en el proceso de producción del besilato de amlodipino se utiliza ácido bencenosulfónico, que es corrosivo y tóxico.

La Solicitud de Patente KR 2004100696 A, que fue publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe gentisato de amlodipino, un método para prepararlo y utilizarlo en el tratamiento de cardiopatías, hipertensión y trastornos estomacales. 30

La Solicitud de Patente EP-A2-0244944 describe diversas sales farmacéuticas de amlodipino que incluyen mesilato, besilato, tosilato, succinato, salicilato, maleato y acetato.

La Solicitud de Patente WO/02079158 A1 describe una sal canforsulfónica de amlodipino.

La Solicitud de Patente WO/03089414 A1 describe una sal de ácido nicotínico de amlodipino.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN 35

Los autores de la presente invención han realizado intensas y exhaustivas investigaciones para resolver los problemas anteriores y finalmente han conseguido preparar una nueva sal de adición de ácido cristalina, gentisato de amlodipino, haciendo reaccionar amlodipino con ácido gentísico, un ácido orgánico relativamente menos tóxico que el ácido bencenosulfónico. El gentisato de amlodipino tiene baja toxicidad, superior estabilidad en diversas condiciones, tales como cambios de temperatura y presencia de agua y luz así como superiores efectos farmacéuticos con una actividad 40 prolongada, satisfaciendo con ello todos los requisitos como sal farmacéuticamente aceptable.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar una sal de ácido farmacéuticamente aceptable del amlodipino con excelentes propiedades fisicoquímicas y baja toxicidad.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar la sal de adición de ácido, gentisato de amlodipino, que satisfaga todos los requisitos fisicoquímicos como sal farmacéuticamente aceptable.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene una sal de adición de ácido, gentisato de amlodipino, como ingrediente terapéuticamente activo eficaz en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. 5

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES

La presente invención se refiere a la sal de adición de ácido, gentisato de amlodipino, de la siguiente fórmula (1) útil para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares que tiene las ventajas de baja toxicidad, excelente estabilidad, mejores eficacias farmacéuticas y concentración durante largo tiempo en la sangre.

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La sal de adición de ácido, gentisato de amlodipino, de la siguiente fórmula (1) de la presente invención incluye todos los isómeros de amlodipino y sus mezclas.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar una sal, gentisato de amlodipino, de la fórmula 1 siguiente. La sal, gentisato de amlodipino, se prepara haciendo reaccionar amlodipino de la fórmula 2 siguiente con ácido gentísico de la fórmula 3 siguiente como se muestra en el siguiente esquema de reacción 1. 15

[Esquema 1]

El esquema de reacción 1 anterior para preparar una sal de adición de ácido de amlodipino comprende las siguientes etapas:

(1) disolver o poner en suspensión amlodipino; 20

(2) disolver ácido gentísico y añadirlo a la solución de amlodipino anterior para preparar una mezcla; y

(3) agitar la mezcla de reacción anterior y a continuación filtrar, lavar y secar los sólidos resultantes para obtener la sal de adición de ácido cristalina, gentisato de amlodipino.

Como se ha indicado antes, la sal de adición de ácido cristalina, gentisato de amlodipino, de la presente invención se prepara añadiendo ácido gentísico a la solución que contiene el amlodipino de la fórmula 2 anterior. Los detalles específicos se muestran a continuación.

En la etapa 1, la concentración de amlodipino en la solución de reacción es importante para acelerar eficazmente la cristalización y se prefiere que esté en el intervalo de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 6% en peso. 5 Puede usarse cada isómero de R-amlodipino o S-amlodipino o una mezcla de estos isómeros, más preferiblemente S-amlodipino para una actividad farmacéutica eficaz.

En la etapa 2, se prefiere utilizar una cantidad apropiada de ácido gentísico en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 equivalentes de amlodipino. En las etapas 1 y 2, puede utilizarse como disolvente de reacción agua o cualquier disolvente orgánico convencional. Más preferiblemente, el disolvente de reacción puede ser uno o una 10 mezcla seleccionada del grupo que consiste en agua, metanol, etanol, isopropanol y acetonitrilo.

En la etapa 3, la reacción para formar una sal de adición de ácido cristalina, gentisato de amlodipino, se realiza a una temperatura que va desde aproximadamente -10 a aproximadamente 60ºC.

Se sabe que el gentisato de amlodipino tiene una toxicidad relativamente baja en comparación con el besilato de amlodipino y cumple todas las propiedades fisicoquímicas requeridas para una sal farmacéuticamente aceptable 15 (Ejemplos experimentales 1 y 2). Por tanto, la presente invención incluye una composición farmacéutica que contiene un isómero o una mezcla de isómeros de gentisato de amlodipino de la fórmula 1 anterior como ingrediente activo para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

La composición farmacéutica de la presente invención puede ser formulada en formas de dosificación orales o parenterales o en formas de dosificación generales farmacéuticamente aceptables. En la formulación en formas de 20 dosificación orales o parenterales, pueden combinarse una carga farmacéuticamente aceptable, un diluyente, un agente aglutinante, un agente humectante, un agente desintegrante, un tensioactivo o un excipiente. Ejemplos de formas de dosificación sólidas para la administración oral... [Seguir leyendo]

1. Un gentisato de amlodipino en el que dicho gentisato de amlodipino es el isómero (S)-(-) del gentisato de amlodipino de la fórmula (1) siguiente

2. Un método para preparar el gentisato de amlodipino de la reivindicación 1 haciendo reaccionar amlodipino de la 5 fórmula 2 siguiente con ácido gentísico de la fórmula 3 siguiente

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la concentración del amlodipino en la solución de reacción está en el intervalo de 3 a 60% en peso. 10

4. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el ácido gentísico se utiliza en el intervalo de cantidades de 0,1 a 5,0 equivalentes con referencia a la cantidad del amlodipino.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de -10ºC a 60ºC.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el disolvente en dicha reacción es uno o una mezcla de al 15 menos un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, metanol, etanol, isopropanol y acetonitrilo.

7. Una composición farmacéutica, en la que el gentisato de amlodipino de la reivindicación 1 se usa como ingrediente activo.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicha composición farmacéutica se formula en formas de dosificación oral o parenteral en combinación con una carga, un diluyente, un agente aglutinante, 20 un agente humectante, un desintegrante, un tensioactivo, un excipiente o un agente lubricante farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 o reivindicación 8, en la que dicha composición farmacéutica se prepara en forma de comprimidos, cápsulas o preparaciones inyectables.

10. El gentisato de amlodipino de acuerdo con la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de acuerdo con las 25 reivindicaciones 7 a 9 para uso como un medicamente en el tratamiento de la hipertensión u otras enfermedades cardiovasculares.

11. El uso del gentisato de amlodipino de acuerdo con la reivindicación 1 o de la composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 7 a 9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión u otras enfermedades cardiovasculares.