GENES QUE AFECTAN EL DESEMPEÑO DE LA MEMORIA HUMANA.

Esta invención se relaciona con secuencias de ADN asociadas con el desempeño de la memoria humana. Esta invención se relaciona adicionalmente con (i) métodos para la detección de enfermedades y afecciones patológicas que afectan la memoria humana, (ii) métodos para identificar agentes útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones patológicas que afectan la memoria humana, y (iii) agentes y composiciones útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones patológicas que afectan la memoria humana. Antecedentes de la invención La memoria humana es rasgo cognitivo poligénico. Los estimados hereditarios de aproximadamente cincuenta por ciento (50%) sugieren que la variabilidad genética que ocurre en la naturaleza tiene un impacto importante sobre estas funciones fundamentales del cerebro. (G. E. McClearn et al., Science 276, 1560 (1997)). Los recientes estudios de asociación de gen candidato han identificado exitosamente algunas variaciones genéticas con impacto significativo sobre la capacidad de la memoria humana y el desempeño de la memoria humana. (D. J. de Quervain et al., Nat. Neurosci. 6, 1141 (2003); A. Papassotiropoulos et al. Hum. Mo in the renal system l. Genet. 14, 2241 (2005)). Sin embargo, el éxito de esta hipótesis impulsada por los estudios depende en gran parte de la información preexistente, que limita su potencial para identificar genes novedosos y rutas moleculares. (N. J. Schork, Adv. Genet. 42, 299 (2001); J.R. Kelsoe, Int. Rev. Psychiatry 16, 294 (2004)). A la fecha, no se ha realizado una investigación libre de hipótesis no sesgada del genoma completo para los genes que controlan la memoria humana. La publicación de Edward D. Levin, Behaviour Genetics, Kluwer Academic Publishers-Plenum Publishers, volumen 35, número 4, páginas 447 - 453, proporciona un gen expresado diferencialmente con impacto sobre el desempeño de la memoria: aquí, una prueba del efecto de la sobreexpresión de EC-SOD sobre el periodo de vida de un grupo de ratones y sus controles tipo natural determina la escala de tiempo sobre la sobreexpresión del EC-SOD que atenúa el deterioro de la memoria inducido por el envejecimiento. Este hallazgo demuestra que el mejoramiento de la actividad EC-SOD parece mejorar el desempeño de la memoria específicamente en ratones viejos. El tratamiento imitador del EC-SOD durante el transcurso del envejecimiento sugiere una función en el deterioro cognitivo inducido por el envejecimiento. Por lo tanto, existe una clara e insatisfecha necesidad en la técnica de identificar los genes y las variaciones genéticas asociadas con la memoria humana. Resumen de la invención La presente invención surge de estudios de asociación genéticos de genoma completo realizados en dos poblaciones humanas particulares para detectar los polimorfismos de nucleótidos simples específicos dentro de las regiones genómicas implicadas en la función de la memoria humana. Se describe que las regiones genómicas que codifican el KIBRA de proteína neuronal y las regiones genómicas que codifican la proteína sináptica Calsintenina 2 (CLSTN2), así como también diversos polimorfismos de nucleótidos simples dentro de los genes KIBRA y CLSTN2 se utilizan para modular la función de la memoria humana. En otro aspecto, se describen métodos para la detección de enfermedades y afecciones patológicas que afectan la memoria humana. En un aspecto adicional, se describen métodos para identificar agentes útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones patológicas que afectan la memoria humana. Tales agentes se identifican con base en su capacidad para modular la función de la memoria humana. Finalmente se describen los agentes y composiciones útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones patológicas que afectan la memoria humana. Tales agentes también son útiles como compuestos principales para diseñar o buscar fármacos adicionales y composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades y afecciones patológicas relacionadas con la función de la memoria humana. Breve descripción de los dibujos La siguiente invención se llegará a entender mejor con referencia a la especificación, las reivindicaciones adjuntas, y los dibujos acompañantes, en donde: Figura 1. Tabla que describe la influencia de los polimorfismos de nucleótidos simples (SPN) rs17070145 (KIBRA) y rs6439886 (CLSTN2) sobre la memoria episódica verbal en la población Suiza. 2   Figura 2. Tabla que describe la influencia de los SPN rs17070145 (KIBRA) y rs6439886 (CLSTN2) sobre la memoria episódica verbal en la población Estadounidense. Figura 3. Significancia de los SPN y haplotipos. Se utilizan catorce SPN comunes para ajustar el mapa de la región que aloja KIBRA, RARS, y parte de ODZ2. Se detectan altos niveles de desequilibrio de acoplamiento (P < 0.001) entre los SPN 2 y 3, entre los SPN 4 y 12, y entre los SPN 13 y 14. El SPN 8 y el haplotipo correspondiente producen los mayores niveles de significancia (P = 0.000004 y P = 0.000008, respectivamente). Los puntos representan los SNP, las líneas horizontales continuas representan haplotipos, y la línea punteada representa el nivel de significancia de 0.05. 1: rs1363560, 2: rs7727920, 3: rs2279698, 4: rs11738934, 5: rs6862868, 6: rs2241368, 7: rs17551608, 8: rs17070145 9: rs4976606, 10: rs3822660, 11: rs3822659, 12: rs3733980, 13: rs244903, 14: rs10516047. Figura 4. Los niveles de expresión KIBRA en el homogenato de cerebro completo humano, hipocampo, lóbulo frontal y parietal evaluado por qRT-PCR y normalizado para los niveles de expresión GAPDH. Los niveles de expresión de KIBRA de longitud completa en el cerebro humano son bajos (Figura izquierda). En contraste, los niveles de expresión del KIBRA truncado son altos en todas las regiones de cerebro examinadas, con mayores niveles en el hipocampo (Figura derecha). Se utilizan tres combinaciones de cebador para la cuantificación de los niveles de expresión. La primera combinación reconoce solo los transcriptos KIBRA de longitud completa; la segunda detecta el KIBRA de longitud completa y su versión truncada (K1AA0869). Se utiliza una tercera combinación de cebador para descartar la contaminación genómica. Figura 5. Diferencias dependientes del alelo KIBRA en la activación del hipocampo. Se realiza fMRI en 30 sujetos humanos saludables (15 portadores de alelo T, 15 no portadores del alelo T de SPN rs17070145) durante la recuperación de la memoria episódica. Los grupos de genotipo se emparejan por edad, sexo, educación. Los grupos también se emparejan para el desempeño de recordación para estudiar las diferencias dependientes del genotipo en la actividad cerebral relacionada con la memoria independientemente del desempeño diferencial. En comparación con los no portadores del alelo T, los portadores de alelo T tienen incrementos relacionados con la memoria significativamente mayores en la actividad cerebral del hipocampo. Umbral: P < 0.001. Activación grande: hipocampo, activación pequeña: parahipocampo. Descripción detallada de la invención Definiciones. De acuerdo con la presente invención y como se utiliza aquí, se definen los siguientes términos y abreviaturas con los siguientes significados, a menos que se indique explícitamente otra cosa. Estas explicaciones están destinadas a ser solo de ejemplo. Ellas no están destinadas a limitar los términos como se describen o se refieren a través de la especificación. Más bien, estas explicaciones significan que incluyen cualesquier aspectos adicionales y/o ejemplos de los términos como se describen y se reivindican aquí. Como se utiliza aquí, "ácido nucleico" incluye referencia a un polímero de desoxirribonucleótido o ribonucleótido en la forma de cadena doble o sencilla, y a menos que se limite de otra forma, abarca análogos conocidos (por ejemplo, ácidos nucleicos de péptido) que tienen la naturaleza esencial de los nucleótidos naturales ya que ellos hibridan a los ácidos nucleicos de cadena sencilla en una forma similar a los nucleótidos que están presentes en forma natural. Como se utiliza aquí, los términos "que codifican" o "codificados" cuando se utilizan en el contexto de un ácido nucleico especificado significa que el ácido nucleico comprende la información requerida para dirigir la traducción de la secuencia de nucleótido en una proteína especificada. La información mediante la cual se codifica una proteína se especifica por el uso de codones. Un ácido nucleico que codifica la proteína puede comprender las secuencias no traducidas (por ejemplo, intrones) en las regiones traducidas del ácido nucleico o puede carecer de tal intervención de las secuencias no traducidas (por ejemplo, como en cADN). Como se utiliza aquí, los términos "que codifican" o "codificados" cuando se refieren a una proteína o polipéptido de la secuencia definida incluyen todas las secuencias de ácido... [Seguir leyendo]

1. Un método para evaluar la memoria episódica en un paciente que comprende las etapas de: (a) detectar la presencia o ausencia del alelo CT/TT del rs17 070145 SPN en el gen KIBRA del paciente; y (b) correlacionar la presencia o ausencia de la mutación con la memoria episódica en el paciente. 24     26   27   28   29