Un cristal de forma A de N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,

3-b]quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida, caracterizado porque tiene al menos un pico en un espectro de difracción de rayos X para un ángulo de difracción, 2θ, de 5 8,7° +- 0,2°, 9,8° +- 0,2°, 11,4° +- 0,2°, 13,3° +- 0,2°, 15,5° +- 0,2°, 16,8° +- 0,2° y/o 17,6° +- 0,2°

CAMPO TÉCNICO 5

La invención se refiere a nuevas formas cristalinas polimorfas de N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida y a la activación con estas de neuronas colinérgicas disfuncionales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se conocen muchos compuestos para el tratamiento de perturbaciones de la memoria que se producen en ciertos 10 trastornos biológicos. Por ejemplo, la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer o en la demencia senil está asociada con una disfunción de las neuronas colinérgicas. Los tratamientos pertinentes para el alivio de tales pérdidas de memoria incluyen intentos de aumentar el contenido de acetilcolina en el cerebro por medio de compuestos contra la acetilcolinesterasa (véase, por ejemplo, los documentos de patente japonesa 61-148154, 63-141980, 63-225358, 63-238063, 63-239271, 63-284175, 63-297367, 64-73 y 1-132566, la solicitud de patente europea EP-A-268871 y la 15 solicitud internacional publicada (PCT) WO 88/02256).

La patente de los EE. UU. 5.397.785 describe una clase de derivados de 4-acilaminopiridina que activan neuronas colinérgicas disfuncionales. Se cree que los compuestos y sales por adición de ácido de éstos descritos en la patente „785 mejoran las perturbaciones de la memoria por un mecanismo diferente al de los compuestos convencionales que se sabe que tienen actividad contra la acetilcolinesterasa. Sin embargo, la patente „785 no ofrece ninguna discusión sobre 20 polimorfos de ninguno de los compuestos descritos en ese documento.

La capacidad de una sustancia de cristalizar con más de una estructura cristalina se conoce como polimorfismo y una forma cristalina concreta se denomina polimorfo. Los diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden tener propiedades físicas bastante diferentes, como es el caso de la vida útil de almacenamiento y la solubilidad. Algunas de estas diferencias en las propiedades físicas pueden conducir a diferencias en la eficacia. 25

Debido a estas diferencias, es útil saber qué polimorfo o mezcla de polimorfos en particular se está usando.

Desafortunadamente, la detección de varias formas polimorfas de una única sustancia farmacéutica no siempre es fácilmente discernible. Además, una vez que se reconoce y desea por sus características un polimorfo específico, los investigadores deben descubrir cómo preparar cantidades consistentemente puras de la forma polimorfa. Los procedimientos de preparación de formas puras de un polimorfo no son triviales y pueden requerir trabajos de 30 investigación intensivos.

Por lo tanto, un polimorfo puro o esencialmente puro de un compuesto es deseable desde el punto de vista de la capacidad de caracterizar con precisión las propiedades físicas y la eficacia biológica contra ciertos estados de enfermedad como, por ejemplo, una disfunción de las neuronas colinérgicas asociada con la pérdida de memoria. Además, también son deseables los procedimientos que permitan la producción no solo de un polimorfo puro, sino de 35 dos polimorfos de un compuesto. La invención proporciona tales compuestos polimorfos y procedimientos relacionados con estos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a una nueva forma cristalina pura o esencialmente pura de N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-40 tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida de la fórmula (I):

(a la que en adelante se hace referencia como cristal de forma A).

El cristal de forma A se caracteriza por uno o más de los siguientes: a) un punto de fusión (inicio extrapolado) obtenido a partir de una curva de calorimetría diferencial de barrido inferior a 220 °C, en particular un punto de fusión (inicio extrapolado) obtenido a partir de una curva de calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 217,6 °C, b) un pico para un ángulo de difracción de rayos X, 2, de 9,8° ( 0,2°), c) la ausencia de un pico para un ángulo de difracción de rayos X, 2, de 7,3° ( 0,2°), d) una solubilidad en agua inferior a 0,5 mg/ml, en particular una solubilidad en agua de 5 aproximadamente 0,35 mg/ml y e) mayor estabilidad de almacenamiento que el cristal de forma B.

El cristal de forma B se caracteriza por uno o más de los siguientes: a) un punto de fusión (inicio extrapolado) obtenido a partir de una curva de calorimetría diferencial de barrido superior a 220 °C, en particular un punto de fusión (inicio extrapolado) obtenido a partir de una curva de calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 222,6 °C, b) un pico para un ángulo de difracción de rayos X, 2, de 7,3° ( 0,2°), c) la ausencia de un pico para un ángulo de difracción 10 de rayos X, 2, de 9,8° ( 0,2°), d) una solubilidad en agua superior a 0,5 mg/ml, en particular una solubilidad en agua de aproximadamente 0,73 mg/ml y e) peor estabilidad de almacenamiento que el cristal de forma A.

La invención proporciona también un producto farmacéutico a granel que comprende el cristal de forma A. Además, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el cristal de forma A. 15

Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de estos son útiles para la activación de neuronas colinérgicas disfuncionales asociadas con perturbaciones de pérdida de memoria en mamíferos, en particular en humanos. La invención proporciona usos de los compuestos y composiciones farmacéuticas para este fin.

Además, la invención proporciona procedimientos para la preparación de cantidades puras o esencialmente puras del cristal de forma A con buena reproducibilidad mediante un disolvente fisiológicamente compatible. 20

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 muestra curvas de difracción de rayos X en polvo del cristal de forma A (figura 1-a) y del cristal de forma B (figura 1-b).

La figura 2 muestra patrones de espectroscopía de absorción infrarroja (IR) del cristal de forma A y del cristal de forma B. 25

La figura 3 muestra curvas de calorimetría diferencial de barrido (CDB) del cristal de forma A y del cristal de forma B.

La figura 4 muestra patrones de solubilidad del cristal de forma A y del cristal de forma B.

MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN

La descripción se refiere a dos tipos de una forma cristalina específica pura o esencialmente pura del compuesto N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida: el cristal de forma A y el cristal de forma 30 B. El compuesto N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b] quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida, que está representada por la siguiente fórmula química (I):

es un compuesto conocido descrito en la patente de los EE. UU. 5.397.785 (la patente „785). Los detalles sobre su preparación y sus propiedades físicas se encuentran en el ejemplo 25 en la patente „785. Sin embargo, este ejemplo 35 proporciona solamente el punto de fusión del polvo obtenido por recristalización de los cristales crudos a partir de una mezcla de cloroformo y acetato de etilo. La patente „785 no proporciona ninguna información acerca de qué preparaciones producen qué forma de cristales o de si el compuesto tiene polimorfos o no. Además, cuando se aplica a cuerpos humanos como medicamento, es menos preferible el uso de disolventes halogenados como cloroformo durante la preparación. 40

Sorprendentemente, se ha encontrado que la preparación de N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida por el procedimiento de la patente „785 da como resultado una mezcla de varias formas de cristales en una proporción que varía dependiendo de las condiciones de preparación. Por lo tanto, es virtualmente imposible discernir la existencia de diversas formas polimorfas a partir del procedimiento de la patente „785.

El cristal de forma A se caracteriza por uno o más de los siguientes: a) un punto de fusión (inicio extrapolado) obtenido a 5 partir de una curva de calorimetría diferencial de barrido inferior a 220 °C, deseablemente en el intervalo de aproximadamente 213-220 °C, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 215-220 °C, con mayor preferencia... [Seguir leyendo]

1. Un cristal de forma A de N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida, caracterizado porque tiene al menos un pico en un espectro de difracción de rayos X para un ángulo de difracción, 2, de 5 8,7°  0,2°, 9,8°  0,2°, 11,4°  0,2°, 13,3°  0,2°, 15,5°  0,2°, 16,8°  0,2° y/o 17,6°  0,2°.

2. El cristal de forma A según la reivindicación 1, caracterizado por un punto de fusión obtenido a partir de una curva de calorimetría diferencial de barrido con un inicio extrapolado inferior a 220 °C.

10

3. El cristal de forma A según la reivindicación 2, caracterizado por un punto de fusión obtenido a partir de una curva de calorimetría diferencial de barrido con un inicio extrapolado de 213-220 °C.

4. El cristal de forma A según la reivindicación 3, caracterizado por un punto de fusión obtenido a partir de una curva de calorimetría diferencial de barrido con un inicio extrapolado de 217,6 °C. 15

5. El cristal de forma A según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado por un pico en el espectro de difracción de rayos X para un ángulo de difracción, 2, de 9,8°  0,2°.

6. El cristal de forma A según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado por la ausencia de un pico para 20 un ángulo de difracción de rayos X, 2, de 7,3°  0,2°, 9,3°  0,2°, 11,9°  0,2° y/o 14,8°  0,2°.

7. El cristal de forma A según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado por una solubilidad en agua inferior a 0,5 mg/ml a 25 °C.

25

8. El cristal de forma A según la reivindicación 7, caracterizado por una solubilidad en agua en el intervalo de 0,1-0,5 mg/ml a 25 °C.

9. El cristal de forma A según la reivindicación 8, caracterizado por una solubilidad en agua de 0,35 mg/ml a 25 °C.

30

10. El cristal de forma A de N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene el espectro de difracción de rayos X coherente con los ángulos de difracción en el espectro de difracción de rayos X de la figura 1-a.

11. El cristal de forma A de N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida 35 según las reivindicaciones 1 a 10 que tiene la curva de calorimetría diferencial de barrido coherente con la curva de calorimetría diferencial de barrido de la figura 3.

12. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el cristal de forma A según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11. 40

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12 para uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad caracterizada por neuronas colinérgicas disfuncionales en un mamífero.

14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, en que la enfermedad es demencia senil; demencia causada por la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Pick, el síndrome de Down, la enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, miastenia grave, glaucoma o somnipatía.

15. Un procedimiento de preparación de un cristal de forma A de N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-4-5 il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida que comprende la cristalización de N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida a partir de un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, agua y una mezcla de estos, a partir de una disolución en la que la capacidad de sobresaturación es inferior a 5.

16. El procedimiento según la reivindicación 15 que incluye la etapa de recristalización lenta, en que el periodo de 10 tiempo exacto depende de la escala de la reacción, desde varias horas a varios días.

17. Un procedimiento para transformar un cristal de forma B de N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida en un cristal de forma A de N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida por agitación lenta de la suspensión del cristal de forma B en un disolvente seleccionado 15 entre metanol, etanol, agua y una mezcla de estos, en que el periodo de tiempo exacto depende de la escala de la reacción, desde varias horas a varios días.