Formas de dosificación terapéutica.

Una forma de dosificaci6n solida oral de liberacionretardada, que comprende un nucleo que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un farmaco, y un material deliberacion retardada revestido por compresion en dicho nucleo,en que dicho material de liberacion retardada comprende una gomaheteropolisacarida y una goma homopolisacarida, en que dichorevestimiento por compresion retarda la liberacion de dichofarmaco de dicha forma de dosificacion hasta despues de unperiodo de entre 2 a 18 horas despues de la exposicion de laforma de dosificacion a una solucion acuosa.

La presente invencion se refiere a una forma de dosificacion cronoterapeutica que contiene una cantidad terapeuticamente efectiva de un fdrmaco. La presente invencion est& tambien relacionada con metodos para preparar tales

formulaciones, y con metodos de tratamiento que utilizan dichas formulaciones.

La coordinacion deritmos biologicos (cronobioogia) con tratamientos medicos se conoce como cronoterapia. La cronoterapia toma en consideracion los ritmos biologicos de una

persona para determinar el mamento -y a veces la cantidad -de medicacion, con el fin de optimizar los efectos deseados de un farmaco y minimizar los efectos indeseados. La sincronizacion de los niveles de medicacion con los ritmos biologicos de la actividad de la enfermedad est& jugando un papel cada vez mas

importante en la gestion de condiciones cardiovasculares como hipertension, colesterol elevado, angina, embolia y enfermedad cardiaca isquemica, segun los expertos en este campo nuevo y en continua expansion. Por ejemplo, en humanos, a la 1 AM la muerte post-operatoria es mas probable; a las 2 AM las ulceras

pepticas comienzan a doler; a las 3 AM la presion sanguinea baja a su minimo; a las 4 AM el asma llega a su peor punto. Al despertar, la fiebre del heno es mds atormentadora, y en las horas matutinas, cuando la presion sanguinea aumenta para

iniciar el dia, es mds probable sufrir un ataque cardiaco o una 25 embolia. La artritis reumatoide mejora durante el dia, aunque la

osteoartritis empeora. El alcohol es menos t6xico para el cuerpo hacia las 5 PM, la hora del coctel. La primera aplicacion de la cronoterapia, durante los anos 60, fue una tableta de corticoesteroide sin-Le-tic° (Medrol,

Upjohn) . Los clinicos descubrieron que al utilizarse por la manana, este farmaco era mas efectivo y causaba menos reacciones adversas. Otro ejemplo de un producto comercial que utiliza cronoterapia es el broncodilatador Uniphyl®, una preparacion de teofilina de accion prolongada fabricada por Purdue Frederick

(aprobada en 1989 por la Administracion de Fermacos y Alimentos

de EE.UU.) . Tomada una vez al dia durante la cena para controlar los sintomas nocturnos de asma, Uniphyl0 provoca que los niveles de teofilina en sangre alcancen su maxim y mejora la funcion pulmonar durante las dificiles horas de la mahana.

Lossistemas de liberacion controlada de suministro oral tambien pueden ser capaces de pasar por todo el tracto del intestino delgado, incluyendo el duodeno, yeyuno e ileon, de manera que se pueden liberar ingredientes activos directamente en el colon, si se desea un suministro especifico en este lugar.

Una manera de lograr esto es proporcionando un revestimiento que rodea el nucleo de formulacion farmaceutica activa, con el fin de preservar la integridad de la formulacion mientras pasa por el tracto gastric°. La alta acidez del tracto gastric° y la presencia de proteoliticos y otras enzimas en este genera un

entorno altamente digestivo que desintegra facilmente las

formulaciones farmaceuticas que no poseen algun tipo de proteccion gastro-resistente. Normalmente, esta desintegracion produciria un efecto desventajoso sobre la liberacion sostenida del agente activo. Estas formulaciones farmaceuticas revestidas,

ademas de frenar el ritmo de liberacion del agente activo contenido en el ndcleo de la tableta, tambien puede efectuar un retardo en la liberacion del ingrediente activo durante un periodo de tiempo deseado, de manera que se pueda retardar la disolucion del fdrmaco activo. Se pueden hallar ejemplos de

sistemas de suministro con revestimiento farmaceutico para liberacion retardada en las patentes de los EE.UU. Nos. 4, 863, 742 (Panoz et al.) y 5, 891, 474 (Busetti et al.) , asi como en las Solicitudes de Patentes Europeas Nos. 366, 621, 572, 942 y 629, 398. En las tabletas de liberacion retardada descritas en

cada una de estas referencias, el nucleo de fdrmaco terapeuticamente activo est& revestido con al menos una, y potencialmente varias, capas de revestimiento, donde las capas derevestimiento producen un efecto directo sobre la liberacion cronometrada del fdrmaco activo dentro del nucleo de la tableta

hacia el sistema del paciente. EP 519 099 Al se dirige supuestamente a una composicion farmaceutica estable y directamente comprimible que comprende ciclofosfamida y un almidon total o parcialmente pregelatinizado.

US 4, 933.186 B1 se dirige supuestamente a una formulacion de dihidropiridina con un nucleo de liberacion rapida y un revestimiento de compresion de liberacion retardada. EP 526 862 Al se dirige supuestamente a una composicion 5 farmaceutica que contiene elementos organicos de alta densidad, bioadhesivos, un agente activo y materiales de &ter. Los expertos en la tecnica consideran deseable

proporcionar un sistema de suministro oral de liberacion controlada adaptable para suministrar un (os) farmaco (s) de

manera que los indices de liberacion y los perfiles de farmaco en

plasma puedan hacerse coincidir con los requisitos fisiologicos y cronoterapeuticos. Esun objeto de la presente invencion proporcionar una forma de dosificacion farmaceutica oral que libere un fdrmaco en

el cuerpo de un paciente en un momento predeterminado despues de la ingestion oral de la forma de dosificacion por parte del paciente.

Es otro objeto de la presente invencion proporcionar una forma de dosificacion farmaceutica oral que proporcione una

liberacion retardada de un (os) fArmaco (s) en el tracto gastrointestinal de un paciente en un momento predeterminado, despues de la ingestion oral de la forma de dosificacion. Es otro objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma de dosificación farmaceutica 25 oral que posea un nucleo que contenga un farmaco, donde el

macleo este revestido par compresion can un revestimiento que proporcione una liberacion retardada del farmaco a partir de la forma de dosificacion despues de administrar oralmente la forma de dosificación a un paciente.

Esotro objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma de dosificacion farmaceutica oral que posea un nucleo que contenga un fdrmaco revestido par compresion, can un revestimiento que proporcione una liberacion retardada del farmaco al administrar oralmente la forma de

dosificacion a un paciente.

Es otro objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma de dosificacion que permita una dosificacion de tiempo especifico para una amplia variedad de enfermedades.

Esotro objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma de dosificacion que permita una dosificacion de tiempo especifico para enfermedades coma artritis, hipertension a asma, que habitualmente son mas sintomdticas durante las primeras horas de la mafiana,

correspondiente a los ritmos circadianos. Es otro objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma de dosificacion que proporcione una liberacion retardada de farmaco de la forma de dosificacion,

seguida de una liberacion sostenida del farmaco a medida que la

forma de dosificacion viaja par el tracto gastrointestinal.

Es otro objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma de dosificacion revestida por compresion que posea una capa de liberacion inmediata de un (os) farmaco (s) superpuesta a un nucleo revestido par compresion, que

proporcione una liberacion retardada de estos u otros farmacos a partir de la forma de dosificacion; el nUcleo opcionalmente proporciona posteriormente una liberación sostenida del tarmac () a medida que la forma de dosificacion viaja par el tracto gastrointestinal.

Esotro objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma de dosificacion que proporcione un suministro de tarmac° especifico a un lugar (par ejemplo el colon) .

Es otro objeto de ciertas realizaciones de la presente 15 invencion desarrollar una forma de dosificación oral que proporcione una liberacion programada del tarmac°.

Es otro objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion desarrollar una forma de dosificacion oral que proporcione una liberacion pulsatil de un tarmac°.

Elsujeto de la invencion es una forma de dosificación solida oral de liberacion retardada, que comprende un nucleo que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un tarmac°, y un material de liberacion retardada revestido par compresión en dicho nUcleo, en que dicho material de liberacion retardada

comprende... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación solida oral de liberacion retardada, que comprende un nucleo que comprende una cantidad

terapeuticamente efectiva de un farmaco, y un material de liberacion retardada revestido por compresion en dicho nucleo, en que dicho material de liberacion retardada comprende una goma heteropolisacarida y una goma homopolisacarida, en que dicho revestimiento por compresion retarda la liberacion de dicho

farmaco de dicha forma de dosificacion hasta despues de un periodo de entre 2 a 18 horas despues de la exposicion de la forma de dosificacion a una solucion acuosa.

2. La forma de dosificacion solida oral de liberacion retardada 15 segun la reivindicacion 1, en que dicha goma heteropolisacarida y dicha goma homopolisacarida se aglomeran con un material sacarido antes de ser revestidas por compresion en dicho nUcleo, en que dicho sacarido se selecciona a partir del grupo que

consiste en ducrosa, dextrosa, lactosa, fructosa, manitol y 20 mezclas de los mismos.

3. La forma de dosificacion solida oral de liberacion retardada segun la reivindicacion 1, en que dicha goma de heteropolisacarido es gama de xantano y dicho homopolisacarido

es goma de algarrobilla.

4. La forma de dosificacion solida oral de liberacion retardada segun la reivindicacion 1, en que el material de liberacion retardada comprende ademds un agente de aumento de resistencia

de gel ionizable seleccionado del grupo que consiste en sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato de tripotasio, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro demagnesio, citrato de sodio,

acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio, fluoruro de sodio y mezclas de los mismos.

5.La forma de dosificacion solida oral de liberacion retardada segUn la reivindicacion 1, donde el material de liberacion

retardada ademds comprende un surfactante seleccionado del grupo que consiste surfactantes anionicos, surfactantes cationicos, surfactantes anfateros (anfifdticos anfofilicos) , surfactantes no ianicos.

6. La forma de dosificacion solida oral de liberacion retardada segun la reivindicacion 1, donde el material de liberacion retardada ademas comprende un material seleccionado del grupo que consiste en alquilocelulosa, un copolimero de esteres de dcido acrilico y metacrilico, ceras, laca, maicena,

aceite vegetal hidrogenado y mezclas de los mismos, en una

cantidad efectiva para frenar la hidratacion de dicho agente

gelificante al exponerse a un fluido ambiental.

7. La forma de dosificación solida oral de liberacion retardada segun la reivindicacion 1, en que dicho nucleo tambien

comprende entre un 0.1 y un 20% de desintegrante, en peso, y dicho desintegrante esta seleccionado del grupo que consiste en almidon, goma sintetica, crospovidona, celulosa, caolin, celulosa microcristalina, polivinilo pirrolidona reticulada y mezclas de los mismos, o en que dicho desintegrante es un

superdesintegrante seleccionado a partir del grupo que consta de almidon, goma sintetica, crospovidona, celulosa, caolin, celulosa microcristalina, polivinilo pirrolidona reticulada y mezclas de los mismos.

8. La forma de dosificacion solida oral de liberacion retardada segUn la reivindicacion 1, donde el nUcleo ademds comprende un vehiculo de liberacion sostenida.

9. La forma de dosificacion solida oral de liberacion

retardada de acuerdo con la reivindicacion 8, en que dicha goma de heteropolisacdrido se encuentra en una cantidad de entre un 20 y un 80 por ciento del material de liberacion retardada, y dicha goma de homopolisacarido se encuentra en una cantidad de entre un 20 y un 80 por ciento del material de liberacion

retardada.

10. La forma de dosificacion solida oral de liberacion retardada de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en que la forma de dosificacion es una tableta que comprende: un 5 nUcleo de tableta que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un farmaco, y un material de liberacion retardada revestido por compresion en dicho nucleo, en que el material de liberacion retardada comprende una goma de heteropolisacarido y una goma de homopolisacarido, en que dichas gomas comprenden 10 entre el 6.5 y el 83 par ciento de la tableta par peso, en que el revestimiento par compresion retarda la liberacion de dicho fdrmaco de la forma de dosificacion hasta despues de un periodo de entre 2 a 18 horas despues de la exposicion de la forma de

dosificacion a una solucion acuosa. 15

11. Una forma de dosificacion solida oral cronoterapeutica y de liberacion retardada para un tarmac () a dosis bajas, que comprende un nUcleo que comprende entre 0.01 mg y 40 mg de farmaco junto con excipientes opcionales farmaceuticamente 20 aceptables, y un material de liberacion retardada revestido par compresion sabre dicho nucleo, donde dicho material de liberacion retardada comprende una goma de heteropolisac&rido y una goma de homopolisacArido, donde dicho revestimiento par

compresion comprende entre el 75 y el 94 par ciento en base al

peso de la forma de dosificacion solida oral, y la proporcion de

niacleo en relacion a la goma en dicho revestimiento par compresion es de entre 1:0.37 a 1:5, en base al peso, en que dicho revestimiento par compresion retarda la liberacion del fArmaco de dicha forma de dosificacion durante un periodo de 5 entre 2 a 18 horas despues de la exposicion de la forma de dosificación a una solucion acuosa.

12. La forma de doficacion solida oral de acuerdo can la reivindicacion 11, donde el peso total de dicha forma de

dosificacion es de entre 220 mg a 900 mg, o el peso del nucleo es de entre 50 mg a 170 mg, o el revestimiento par compresion es de entre 150 mg a 850 mg, o en que dicho nucleo es entre el 5 y el 23 par ciento en peso del peso total de la forma de dosificacion, o en que la proporcion del nucleo en relacion can

lagoma en el revestimiento par compresion es de entre 1:0.37 a

1:1.12, o en que la proporcion del ndcleo en relacion can el revestimiento par compresion es de entre 1:2 a 1:9, en base al peso.

13. Una forma de dosificacion solida oral cronoterapeutica y de liberacion retardada, que comprende un ntacleo que comprende entre 41 mg y 300 mg de un farmaco, y un material de liberacion retardada revestido par compresion sabre dicho niacleo, donde el material de liberacion retardada comprende una goma de

heteropolisacArido y una goma de homopolisacarido, la proporcion

de nucleo en relacion con dichas gomas en dicho revestimiento

por compresiOn es de entre 1:0.3 a 1:3 en base al peso, donde el

peso total de dicha forma de dosificaciOn solida oral es de

entre 500 mg a 1500 mg, donde dicho revestimiento por compresiOn 5 retarda la liberaciOn de dicho tarmac° de dicha forma de dosificacion durante un periodo de entre 2 a 18 horas despues de la exposiciOn de la forma de dosificaciOn a una soluciOn acuosa.

14. Un metodo para preparar una forma de dosificaciOn 10 sOlida oral cronoterapeutica de un tarmac°, que comprende:

preparar un nucleo que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un tarmac°, y entre el 5 y 20% de desintegrante, en base al peso del nucleo, preparar un granulado de un material de

liberaciOn retardada que comprende una goma de heteropolisacarido y una goma de homopolisacarido,

revestir por compresiOn el granulado sobre dicho nucleo, en que el revestimiento por compresion retarda la liberaciOn de dicho

tarmac () de la forma de dosificaciOn hasta despues de un periodo de entre 2 a 18 horas despues de la exposiciOn de la forma de dosificación a una soluciOn acuosa.

15. El metodo segun la reivindicaciOn 14, que ademAs 25 comprende preparar dicho granulado de material de liberaciOn

retardada mediante granulacion en Named° de una goma de heteropolisacarido y una goma de homopolisacarido junto con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, y secar el granulado resultante para obtener particulas aglomeradas de

dicho material de liberacion retardada, granular dicho tarmac°, dicho desintegrante y un diluyente inerte farmaceuticamente aceptable antes de dicha fase de revestimiento por compresion, en que dicho desintegrante es un superdesintegrante incorporado en dicho nucleo en una cantidad efectiva para provocar la

liberacion de al menos un 50 par ciento de dicho farmaco a dicha solucion acuosa dentro de un periodo de una hora despues de finalizar el periodo de la liberacion retardada.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIoN

Esta lista de referencias citada por el solicitante es solamen te para facilitar la lectura . No forma parte del

documento de Patente Europea . Aunque se ha tenido un cuidado extremado a la hora de recopilar las referencias, no pueden descartarse errores u amisiones, y la EPO declina cualquier responsabilidad a este respecto .

Documentos de patente citados en la descripciOn:

• US 4863742 A, Panoz [0004]

• US 5891474 A, Busetti [0004]

• EP 366621 A [0004]

• EP 572942 A [0004]

• EP 629398 A [0004]

• EP 519099 Al [0005]

• US 4933186 B1 [0006]

• EP 526862 Al [0007]

• US 5585115 A [0046]

• US 4994276 A [0049] [0063]

• US 5128143 A [0049] [0063]

• US 5135757 A[0049] [0063]

• US 5455046 A [0049] [0073]

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5512297 A [0049] [0073] 5554387 A [0049] [0073] 5667801 A [0049] [0073] 5846563 A [0049] [0073] 5773025 A [0049] [0073] 6048548 A [0049] [0073] 5662933 A [0049] [0073] 5958456 A [0049] [0073] 5472711 A [0049] [0073] 5670168 A [0049] [0073] 6039980 A [0049] [0073] 4839177 A [0106]