FAGOS QUE PRESENTAN EPÍTOPES MEJORADOS.
Un método para identificar proteínas de fijación que se fijan a una diana,
comprendiendo el método los pasos de (a) proporcionar una biblioteca de fagos filamentosos, en donde (i) cada fago en la biblioteca presenta en su superficie al menos una copia de una proteína quimérica de la cubierta codificada por un primer gen de fago, en donde la proteína quimérica de la cubierta comprende un dominio de fijación potencial que es un mutante de un dominio proteínico conocido extraño a dicho fago, y en donde dicho fago comprende adicionalmente un segundo gen de fago que codifica la proteína nativa de la cubierta del fago; (ii) cada fago en la biblioteca comprende al menos una copia de una proteína quimérica de la cubierta codificada por un primer gen de fago, en donde la proteína quimérica de la cubierta se presenta en la superficie del fago, en donde la proteína quimérica de la cubierta comprende un dominio de fijación potencial que es un mutante de un dominio proteínico conocido extraño a dicho fago, en donde cada fago comprende un segundo gen de fago que comprende un codón de leucina como codón de iniciación y que codifica la proteína nativa de la cubierta del fago; o (iii) cada fago en la biblioteca presenta en su superficie al menos una copia de una proteína quimérica de la cubierta codificada por un primer gen de fago, en donde la proteína quimérica de la cubierta comprende un dominio de fijación potencial que es un mutante de un dominio proteínico conocido extraño a dicho fago, y en donde la proteína quimérica de la cubierta comprende un fragmento susceptible de ensamblamiento de una proteína de la cubierta de dicho fago sin la porción de pelos de la proteína de la cubierta; (b) poner en contacto dicha biblioteca de fagos filamentosos con la diana; y (c) separar los fagos sobre la base de su afinidad para la diana
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04006079.
Solicitante: DYAX CORP..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 300 TECHNOLOGY SQUARE 8TH FLOOR CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: LEY, ARTHUR, CHARLES, LADNER, ROBERT, CHARLES, ROBERTS, BRUCE, LINDSAY, MARKLAND, WILLIAM.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 28 de Febrero de 1992.
Fecha Concesión Europea: 25 de Agosto de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K1/04C
- C07K14/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
- C07K14/245 C07K […] › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Escherichia (G).
- C07K14/435A
- C07K14/81B1
- C07K14/81B1A
- C12N15/10C1
- C12N7/00 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › Virus, p. ej. bacteriófagos; Composiciones que los contienen; Su preparación o purificación (preparaciones de uso médico que contienen virus A61K 35/76; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos virales, p. ej. vacunas virales, A61K 39/00).
- C40B40/02 C […] › C40 TECNOLOGIA COMBINATORIA. › C40B QUIMICA COMBINATORIA; BIBLIOTECAS, p. ej. QUIMIOTECAS (bibliotecas combinatorias in silico de ácidos nucleicos, proteínas o péptidos G16B 35/00; química combinatoria in silico G16C 20/60). › C40B 40/00 Bibliotecas per se , p. ej. arrays, mezclas. › Bibliotecas contenidas en o exhibidas por microorganismos, p. ej. bacterias o células animales; Bibliotecas contenidas en o exhibidas por vectores, p. ej. plásmidos; Bibliotecas que únicamente contienen microorganismos o vectores.
Clasificación PCT:
- C12N15/10 C12N […] › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Procedimientos para el aislamiento, la preparación o la purificación de ADN o ARN (preparación química de ADN o ARN C07H 21/00; preparación de polinucleótidos no estructurales a partir de microorganismos o con la ayuda de enzimas C12P 19/34).
- C12N15/62 C12N 15/00 […] › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.
- G01N33/50 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
- G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.
Clasificación antigua:
- C12N15/10 C12N 15/00 […] › Procedimientos para el aislamiento, la preparación o la purificación de ADN o ARN (preparación química de ADN o ARN C07H 21/00; preparación de polinucleótidos no estructurales a partir de microorganismos o con la ayuda de enzimas C12P 19/34).
- C12N15/62 C12N 15/00 […] › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.
- G01N33/50 G01N 33/00 […] › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
- G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco.
Fragmento de la descripción:
Fagos que presentan epítopes mejorados.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a la expresión y presentación de bibliotecas de epítopes o dominios proteínicos de fijación potencial en la superficie de fagos filamentosos, y al cribado de dichas bibliotecas para identificar epítopes de proteínas de fijación, respectivamente.
La secuencia de aminoácidos de una proteína determina su estructura tridimensional (3D), que determina a su vez la función de la proteína. Algunos residuos en la cadena polipeptídica son más importantes que otros en la determinación de la estructura 3D de una proteína. Las sustituciones de aminoácidos que están expuestos a disolventes tienen menos probabilidad de afectar a la estructura 3D que las sustituciones en loci internos.
La "ingeniería de proteínas" es la técnica de manipular la secuencia de una proteína a fin de alterar sus características de fijación. Los factores que afectan a la fijación de las proteínas son conocidos, pero el diseño de nuevas superficies complementarias ha resultado difícil.
Con el desarrollo de las técnicas de DNA recombinante, se ha hecho posible obtener una proteína mutante por mutación del gen que codifica la proteína nativa y expresión posterior del gen mutado. Se conocen varias estrategias de mutagénesis. Una de ellas, la "cirugía de proteínas", implica la introducción de una o más mutaciones predeterminadas en el gen de elección. Se expresa un solo polipéptido de secuencia completamente predeterminada, y se evalúan sus características de fijación.
En el otro extremo se halla la mutagénesis aleatoria por medio de mutágenos relativamente inespecíficos tales como radiación y diversos agentes químicos.
Es posible variar aleatoriamente nucleótidos predeterminados utilizando una mezcla de bases en los ciclos apropiados de un procedimiento de síntesis de ácido nucleico. La proporción de bases en la mezcla, para cada posición de un codón, determinará la frecuencia con la que se encontrará cada aminoácido en los polipéptidos expresados a partir de la población de DNA degenerada. Oliphant et al., (OLIP86) y Oliphant y Struhl (OLIP87) han demostrado la ligación y clonación de oligonucleótidos fuertemente degenerados, que se utilizaron en la mutación de promotores. Dichos autores sugirieron que podrían utilizarse métodos similares en la variación de regiones codificantes de proteínas. Sin embargo los mismos no explican cómo sería posible:
a) elegir los residuos de proteína a variar, o b) seleccionar o cribar mutantes con propiedades deseables. Reidhaar-Olson y Sauer (REID88a) han utilizado oligonucleótidos sintéticos degenerados para variar simultáneamente dos o tres residuos de la totalidad de los 20 aminoácidos. Véase también Vershon et al., (VERS86a; VERS86b). Reidhaar-Olson y Sauer no describen los límites acerca de cuántos residuos podrían modificarse de una vez ni mencionan el problema de la abundancia desigual del DNA codificante de aminoácidos diferentes.
Varios investigadores han dirigido epítopes antigénicos extraños no mutados a la superficie de un fago, fusionado a una proteína nativa de la superficie del fago, y demostrado que los epítopes eran reconocidos por anticuerpos.
Dulbecco (DULB86) sugiere un procedimiento para incorporación de un epítope antigénico extraño en una proteína de la superficie viral de tal modo que la proteína quimérica expresada se presenta en la superficie del virus de una manera tal que el epítope extraño es accesible a un anticuerpo. En 1985 Smith (SMIT85) comunicó la inserción de un segmento no funcional del gen de la endonucleasa EcoRI en el gen III del bacteriófago f1, "en fase". La proteína del gen III es una proteína menor de la cubierta necesaria para la infectividad. Smith demostró que los fagos recombinantes eran adsorbidos por un anticuerpo inmovilizado producido contra la endonucleasa EcoRI, y podían ser eluidos con ácido. De la Cruz et al., (DELA88) han expresado un fragmento de la región de repetición de la proteína del circumsporozoíto de Plasmodium falciparum en la superficie de M13 como una inserción en la proteína del gen III. Dichos investigadores demostraron que los fagos recombinantes eran a la vez antigénicos e inmunógenos en los conejos, y que dicho fago recombinante podía utilizarse para mapeado del epítope B. Los investigadores sugieren que un fago recombinante similar podría utilizarse para mapeado del epítope T y para el desarrollo de vacunas.
McCafferty et al. (MCCA90) expresaron una fusión de un fragmento Fv de un anticuerpo al terminal N de la proteína pIII. El fragmento Fv no estaba mutado.
Ladner, Glick y Bird, WO 88/06630 (publicado el 7 de septiembre de 1988 y que tiene prioridad respecto a la solicitud US 07/021046, asignada a Genex Corp.) (LGB) especulan que diversos dominios de anticuerpos monocatenarios (SCAD) pueden cribarse respecto a fijación a un antígeno particular por variación del DNA codificante de las regiones determinantes de la combinación de un anticuerpo monocatenario, subclonación del gen SCAD en el gen gpV del fago lambda de tal modo que se presenta una quimera SCAD/gpV en la superficie exterior del fago lambda, y selección de los fagos que se fijan al antígeno por cromatografía de afinidad.
Parmley y Smith (PARM88) sugirieron que una biblioteca de epítopes que exhibe todos los hexapéptidos posibles podría construirse y utilizarse para aislar epítopes que se fijan a anticuerpos. En la exposición de la biblioteca de epítopes, los autores no sugerían que era deseable equilibrar la representación de aminoácidos diferentes. Tampoco proponían que la inserción debería codificar un dominio completo de la proteína exógena. Se considera que los epítopes son péptidos no estructurados en oposición a las proteínas estructuradas. Scott y Smith (SCOT90) y Cwirla et al. (CWIR90) prepararon "bibliotecas de epítopes" en las cuales epítopes hexapeptídicos potenciales para un anticuerpo diana eran mutados aleatoriamente por fusión de oligonucleótidos degenerados, codificación de los epítopes, con el gen III del fago fd, y expresión del gen fusionado en células infectadas con fago. Las células fabricaban fago de fusión que presentaba los epítopes en su superficie; los fagos que se fijaban al anticuerpo inmovilizado eran eluidos con ácido y estudiados. Devlin et al. (DEVL90) cribaron análogamente, utilizando el fago M13, respecto a 15 epítopes aleatorios de residuos reconocidos por estreptavidina.
Las bibliotecas de Scott y Smith, Cwirla et al, y Devlin et al., proporcionaban un muestreo fuertemente sesgado de los aminoácidos posibles en cada posición. Su preocupación fundamental en el diseño del oligonucleótido degenerado que codificaba su reacción variable era asegurarse de que la totalidad de los 20 aminoácidos eran codificables en cada posición; una consideración secundaria era la minimización de la frecuencia de aparición de señales de parada. Como consecuencia, Scott y Smith y Cwirla et al emplearon NNK (N = mezcla igual de G, A, T, C; K = mezcla igual de G y T) en tanto que Devlin et al utilizaron NNS (S = mezcla igual de G y C). No se hizo intento alguno de minimizar la relación de frecuencias del aminoácido más favorecido al menos favorecido, o igualar la tasa de aparición de aminoácidos ácidos y básicos.
Devlin et al caracterizaron varios péptidos de fijación de estreptavidina seleccionados por afinidad, pero no midieron las constantes de afinidad para estos péptidos. Cwirla et al sí determinaron la constante de afinidad para sus péptidos, pero quedaron decepcionados al encontrar que sus mejores hexapéptidos óptimos tenían afinidades (350-300 nM), "órdenes de magnitud" más débiles que el del epítope nativo Met-Encefalina (7 nM) reconocido por el anticuerpo diana. Cwirla et al especulaban que los péptidos portadores de fago con afinidades mayores se mantenían fijados en condiciones de elución ácida, debido posiblemente a interacciones multivalentes entre el fago (que llevaba aproximadamente 4 copias de pIII) y la diana divalente IgG. Scott y Smith pudieron descubrir péptidos cuya afinidad para el anticuerpo diana (A2) era comparable a la del epítope de referencia miohemeritrina (50 nM). Sin embargo, Scott y Smith expresaron...
Reivindicaciones:
1. Un método para identificar proteínas de fijación que se fijan a una diana, comprendiendo el método los pasos de
(a) proporcionar una biblioteca de fagos filamentosos, en donde
(b) poner en contacto dicha biblioteca de fagos filamentosos con la diana; y
(c) separar los fagos sobre la base de su afinidad para la diana.
2. El método de la reivindicación 1, alternativa (i), en donde el dominio de fijación potencial comprende un epítope potencial.
3. El método de cualquiera de la reivindicación 1, alternativa (i), y la reivindicación 2, en donde el primer gen de fago comprende adicionalmente una secuencia señal de secreción citoplásmica que codifica un péptido señal, en donde la secuencia señal de secreción se selecciona del grupo constituido por las secuencias señal de los genes phoA, bla y geneIII.
4. El método de la reivindicación 3, en donde el péptido señal dirige una proteína codificada por el primer gen de fago a la membrana interna de la célula hospedadora bacteriana infectada por dicho fago, en donde el péptido señal se separa, dando como resultado una proteína madura quimérica de la cubierta.
5. El método de la reivindicación 4, en donde la proteína madura quimérica de la cubierta comprende al menos una porción de una proteína del gen VIII del fago.
6. El método de la reivindicación 5, en donde dicha proteína quimérica se ensambla con una proteína de tipo salvaje de la cubierta del fago en la cubierta del fago.
7. El método de la reivindicación 1, alternativa (ii), en donde el dominio de fijación potencial comprende un epítope potencial.
8. El método de cualquiera de la reivindicación 1, alternativas (i) o (ii), y las reivindicaciones 2-7, en donde los dominios de fijación potenciales comprenden al menos una variación parcialmente aleatoria de una o más posiciones predeterminadas de aminoácidos de dicho dominio conocido para obtener aleatoriamente en cada una de dichas posiciones un aminoácido perteneciente a un conjunto predeterminado de dos o más aminoácidos, presentándose los aminoácidos de cada conjunto en dicha posición en proporciones predeterminadas esperadas, dando así como resultado una diferenciación entre los dominios de fijación potenciales.
9. El método de la reivindicación 8, en donde la diferenciación entre dichos dominios de fijación potenciales de dicha biblioteca está limitada a no más de aproximadamente 20 residuos de aminoácidos predeterminados de una secuencia de aminoácidos que codifica el dominio.
10. El método de la reivindicación 9, en donde para cada conjunto, la relación de la probabilidad de aparición del aminoácido más favorecido a la del aminoácido menos favorecido es menor que aproximadamente 2,6.
11. El método de cualquiera de la reivindicación 1, alternativas (i) o (ii), y las reivindicaciones 2-10, en donde para cualquier dominio de fijación potencial, la probabilidad de que el mismo sea presentado por al menos un fago en dicha población es al menos 50%.
12. El método de cualquiera de la reivindicación 1, alternativas (i) o (ii), y las reivindicaciones 2-11, en donde para cualquier dominio de fijación potencial, la probabilidad de que el mismo sea presentado por al menos un fago en dicha población es al menos 90%.
13. El método de cualquiera de la reivindicación 1, alternativas (i) o (ii), y las reivindicaciones 2-12, en donde dicha biblioteca de fagos filamentosos se caracteriza por la presentación de al menos 105 dominios de fijación potenciales diferentes.
14. El método de cualquiera de la reivindicación 1, alternativas (i) o (ii), y las reivindicaciones 2-13, en donde el dominio de fijación potencial se selecciona del grupo constituido por (a) dominios de fijación de inhibidor de la tripsina pancreática de bovino, crambina, inhibidor III de la tripsina de Cucurbita maxima, una enterotoxina termoestable de Escherichia coli, una alfa-, mu- u omega-conotoxina, apamina, caribdotoxina, inhibidor de la proteasa secretora de los leucocitos, cistatina, eglina, inhibidor de la proteasa de cebada, ovomucoide, lisozima T4, lisozima de clara de huevo de gallina, ribonucleasa, azurina, factor de necrosis tumoral, y CD4, y (b) dominios al menos sustancialmente homólogos con cualquiera de los dominios precedentes y que tienen un punto de fusión de al menos 50ºC.
15. Un método para identificar epítopes que se fijan en una diana, comprendiendo el método los pasos de
16. El método de cualquiera de la reivindicación 15, alternativas primera y segunda, en donde el primer gen de fago comprende una secuencia señal de secreción citoplásmica que codifica un péptido señal, en donde la secuencia señal de secreción se selecciona del grupo constituido por las secuencias señal de los genes phoA, bla y geneIII.
17. El método de la reivindicación 16, en donde el péptido señal dirige una proteína codificada por el primer gen de fago a la membrana interna de la célula hospedadora bacteriana infectada por dicho fago, en donde el péptido señal se separa, dando como resultado una proteína madura quimérica de la cubierta.
18. El método de la reivindicación 17, en donde la proteína madura quimérica de la cubierta comprende al menos una porción de una proteína del gen VIII del fago.
19. El método de la reivindicación 17, en donde dicha proteína quimérica está ensamblada con una proteína de tipo salvaje de la cubierta del fago en la cubierta del fago.
20. El método de la reivindicación 1, alternativa (i), en donde la proteína quimérica de la cubierta comprende un fragmento susceptible de ensamblamiento de una proteína de la cubierta de dicho fago sin la producción de pelos de la proteína de la cubierta.
21. El método de la reivindicación 1, alternativa (i), en donde el segundo gen de fago comprende adicionalmente un codón de leucina como codón de iniciación.
22. El método de la reivindicación 1, alternativa (iii), en donde cada fago comprende adicionalmente un segundo gen de fago que codifica la proteína nativa de la cubierta del fago.
23. El método de la reivindicación 1, alternativa (iii), en donde cada fago comprende adicionalmente un segundo gen de fago que comprende un codón de leucina como codón de iniciación y que codifica la proteína nativa de la cubierta del fago.
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