Un compuesto de fórmula (IA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

**Fórmula** donde: uno de R5 y R6 es hidrógeno o R2 y el otro es (a) **Fórmula** A es un fenilo o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros; R1 es hidrógeno o hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(14), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, ciano, fenilo opcionalmente sustituido y anillos heteroarílicos de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituidos; R2 es hidrógeno o hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(14), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo y ciano; cada uno de R3, R3', R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y metilo; R7 es hidrógeno o halógeno; m es 0-2; n es 0-4, y cuando R1 comprende fenilo o un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros sustituido, puede estar sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo y ciano

La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxadiazol que tienen actividad farmacológica, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de diversos trastornos.

El 1-fosfato de esfingosina (S1P) es un mediador lípido bioactivo formado por la fosforilación de esfingosina mediante esfingosina cinasas y se encuentra en altos niveles en la sangre. Es producido y secretado por diversos tipos de células, incluidas las de origen hematopoyético tales como plaquetas y mastocitos (Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104; Sanchez y Hla 2004, J Cell Biochem 92:913). Tiene un amplio espectro de acciones biológicas, incluida la regulación de la proliferación celular, diferenciación, motilidad, vascularización y activación de células inflamatorias y plaquetas (Pyne y Pyne 2000, Biochem J. 349: 385). Se han descrito cinco subtipos de receptor sensible a S1P, S1P1 (Edg-1), S1P2 (Edg-5), S1P3 (Edg-3), S1P4 (Edg-6), y S1P5 (Edg-8), que forman parte de la familia de receptores de los genes de diferenciación endotelial acoplados a la proteína G (Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265, Sanchez y Hla 2004 J Cellular Biochemistry, 92:913). Estos 5 receptores presentan expresión de ARNm diferencial, estando S1P1-3 ampliamente expresado, S1P4 expresado en tejidos linfoides y hematopoyéticos y S1P5 principalmente expresado en el cerebro y en menor grado en el bazo. Señalizan mediante diferentes subgrupos de proteínas G para estimular una gama de respuestas biológicas (Kluk y Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez y Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913).

Los papeles propuestos para el receptor S1P1 incluyen el tráfico de linfocitos, la inducción/supresión de citocinas y los efectos sobre las células endoteliales (Rosen y Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560). Los agonistas del receptor S1P1 se han usado en diversos modelos de autoinmunidad y trasplante en animales, incluyendo los modelos de encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) de MS, para disminuir la gravedad de la enfermedad inducida (Brinkman et al 2003 JBC 277:21453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108; Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16). Se describe que esta inmunidad está mediada por el efecto de los agonistas de S1P1 sobre la circulación de linfocitos a través del sistema linfático. El tratamiento con agonistas de S1P1 da como resultado el secuestro de linfocitos dentro de órganos linfoides secundarios tales como los ganglios linfáticos, induciendo una linfopenia periférica reversible en modelos animales (Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037, Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839). Los datos publicados sobre agonistas sugieren que el tratamiento con el compuesto induce la pérdida del receptor S1P1 de la superficie celular mediante internalización (Graler y Goetzl 2004 FASEB J 18:551; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Biol 12:703) y es esta disminución del receptor S1P1 sobre las células del sistema inmunitario lo que contribuye a la disminución del retroceso de las células T desde los ganglios linfáticos hasta el torrente sanguíneo.

La supresión del gen S1P1 causa letalidad embrionaria. Los experimentos para examinar el papel del receptor S1P1 en la migración y el tráfico de linfocitos han incluido la transferencia adoptiva de células T deficientes en S1P1 marcadas en los ratones de tipo salvaje irradiados. Estas células mostraron menos egresión desde órganos linfoides secundarios (Matloubian et al 2004 Nature 427:355).

También se ha atribuido a S1P1 un papel en la modulación de la unión a las células endoteliales (Allende et al 2003 102:3665, Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646). Con respecto a esta acción endotelial, se ha descrito que los agonistas de S1P1 tienen un efecto sobre los ganglios linfáticos aislados que pueden estar contribuyendo a un papel en la modulación de los trastornos del sistema inmunitario. Los agonistas de S1P1 causaron un cierre de las "puertas" del estroma endotelial de los senos linfáticos que drenan los ganglios linfáticos y evitan la egresión de los linfocitos (Wei et al 2005, Nat. Immunology 6:1228).

Se ha demostrado que el compuesto inmunosupresor FTY720 (JP11080026-A) disminuye los linfocitos circulantes en animales y el hombre, tienen actividad moduladora de enfermedades en modelos animales de trastornos inmunitarios y disminuyen las velocidades de remisión en esclerosis múltiple de recaída y remisión (Brinkman et al 2002 JBC 277:21453, Mandala et al 2002 Science 296:346, Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658, Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019, Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108, Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570, Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308, Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079, Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124). Este compuesto es un profármaco que es fosforilado in vivo por esfingosina quinasas para dar una molécula que tiene actividad agonista en los receptores S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5. Los estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con FTY720 da como resultado bradicardia en las primeras 24 horas de tratamiento (Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124). Se cree que la bradicardia es debida a agonismo en el receptor S1P3, en base a cierto número de experimentos con animales y basados en células. Entre ellos, se incluye el uso de animales genosuprimidos que, a diferencia de los ratones naturales, no demuestran bradicardia tras la administración de FTY720 y el uso de compuestos selectivos para S1P1. (Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:3501, Sanna et al 2004 JBC 279:13839, Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529)

Por esto, existe necesidad de compuestos agonistas del receptor S1P1 con selectividad sobre S1P3 que pueda esperarse que presenten una tendencia reducida a inducir bradicardia.

Las siguientes solicitudes de patentes describen derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1: WO03/105771, WO05/058848, WO06/047195, WO06/100633, WO06/115188, WO06/131336, WO07/024922 y WO07/116866. La siguiente solicitud de patente describe derivados de indol-oxadiazol como agentes antipicornavirales: WO96/009822. Las siguientes solicitudes de patentes describen derivados de ácidos indolcarboxílicos como antagonistas de receptores leucotriénicos, plaguicidas y fungicidas agroquímicos, respectivamente:WO06/090817, EP 0 439 785 y DE 39 39 238.

La solicitud de patente JP 2007 262009 describe derivados de indol que tienen actividad agonista de receptores S1P. Las solicitudes de patente WO 04/103279 y WO 05/032465 describen derivados de oxadiazol como agonistas de receptores S1P.

Ahora se ha encontrado una clase estructuralmente nueva de compuestos que proporciona agonistas del receptor S1P1.

Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IA) o una de sus sales farmacéuticamente 15 aceptables:

**(Ver fórmula)**

R7R5

R3'

**(Ver fórmula)**

X R2

n OH R3 R4

m

(IA) donde: uno de R5 y R6 es hidrógeno o R2 y el otro es (a)

O

N

N R1

**(Ver fórmula)**

20 (a) A es un fenilo o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros; R1 es hidrógeno o hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1

4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, ciano, fenilo opcionalmente sustituido y anillos heteroarílicos de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituidos; 25 R2 es hidrógeno o hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(14), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo y ciano; cada uno de R3, R3', R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y metilo; R7 es hidrógeno o halógeno; m es 0-2; y n es 0-4. Cuando R1 es fenilo o un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo y ciano.

Cuando X es NH puede estar sustituido con metilo. Cuando X es CH2 puede estar sustituido con fluoro o metilo.

40

En una realización de la invención, A es tiofeno o fenilo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno, halógeno, alcoxi... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (IA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

**(Ver fórmula)**

R7R5

R3'

**(Ver fórmula)**

X R2

n OH R3 R4

m

5 (IA) donde: uno de R5 y R6 es hidrógeno o R2 y el otro es (a)

O

N

N R1

**(Ver fórmula)**

(a) A es un fenilo o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros; 10 R1 es hidrógeno o hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1

4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, ciano, fenilo opcionalmente sustituido y anillos heteroarílicos de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituidos; R2 es hidrógeno o hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1

4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo y ciano;

15 cada uno de R3, R3', R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y metilo; R7 es hidrógeno o halógeno; m es 0-2; n es 0-4, y cuando R1 comprende fenilo o un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros sustituido, puede estar sustituido hasta con

20 tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo y ciano.

2. Un compuesto seleccionado de: Ácido 3-(5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il)propanoico Ácido 3-[5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1-il]propanoico

25 Ácido 3-[3-cloro-5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1-il]propanoico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il)propanoico Ácido 3-(4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il)propanoico

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para fabricar un medicamento

30 para uso en el tratamiento de afecciones o trastornos mediados por receptores S1P1, en donde la afección o el trastorno se selecciona de esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios crónicos, asma, neuropatías inflamatorias, artritis, trasplantes, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso, psoriasis, lesión por isquemia-reperfusión, tumores sólidos, y metástasis tumoral, enfermedades asociadas con angiogénesis, enfermedades vasculares, afecciones dolorosas, enfermedades víricas agudas, afecciones inflamatorias intestinales, diabetes insulin y no-insulin-dependientes.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.

5. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 4.