DERIVADOS DE XANTINA COMO AGONISTAS SELECTIVOS DE HM74A.

Un compuesto que es 3-butil-8-cloro-1-(3-{5-[(4-fluorofenil)metil]-2H-tetrazol-2-il}propil)-3,

7-dihidro-1Hpurina-2,6-diona **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

La presente invención se refiere a compuestos que son derivados de xantina, a procesos para la fabricación de dichos derivados, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de los compuestos en terapia, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades en las que la sub-activación del receptor HM74A contribuye a la enfermedad o donde la activación del receptor es beneficiosa. 5

Dislipidemia es un término general usado para describir individuos con perfiles aberrantes de lipoproteínas. Clínicamente, las principales clases de compuestos usados para el tratamiento de pacientes con dislipidemia, y por tanto con riesgo de enfermedad cardiovascular, son las estatinas, los fibratos, las resinas de unión a ácido biliar y el ácido nicotínico. El ácido nicotínico (Niacina, una vitamina B) ha sido usado clínicamente durante 40 años en pacientes con distintas formas de dislipidemia. El principal modo 10 de actuación del ácido nicotínico es a través de la inhibición de triglicérido lipasa sensible a hormona (HSL), que produce una disminución de ácidos grasos no esterificados (NEFA, del inglés "non-esterified fatty acids") en plasma, lo que a su vez altera el metabolismo hepático de las grasas para reducir la producción de LDL y VLDL (lipoproteínas de baja y muy baja densidad). Se cree que unos niveles reducidos de VLDL disminuyen la actividad de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP, 15 del inglés "cholesterol ester transfer protein") para dar como resultado un aumento de los niveles de HDL (lipoproteína de alta densidad) que puede ser la causa de los beneficios cardiovasculares observados. Por tanto, el ácido nicotínico produce una alteración muy deseable de los perfiles de lipoproteína; reduciendo los niveles de VLDL y LDL y aumentando a la vez los de HDL. También se ha demostrado que el ácido nicotínico presenta beneficios modificadores de la enfermedad, reduciendo la progresión y aumentando la 20 regresión de lesiones ateroscleróticas, y reduciendo el número de eventos cardiovasculares en varios ensayos.

La inhibición de HSL observada para el tratamiento con ácido nicotínico está mediada por una disminución en el monofosfato de adenosina cíclico celular (cAMP) provocado por la inhibición mediada por proteína G de la adenilil ciclasa. Recientemente se han identificado los receptores HM74 y HM74A 25 acoplados a proteína G como receptores para ácido nicotínico (solicitud de patente PCT WO 02/84298; Wise y col. J. Biol. Chem., 2003, 278 (11), 9869-9874). La secuencia de ADN del HM74A humano puede encontrarse en el Genbank; número de acceso AY148884. Otros dos artículos confirman este descubrimiento (Tunaru y col. Nature Medicine, 2003, 9(3), 352-255 y Soga y col. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 303 (1) 364-369), aunque la nomenclatura difiere ligeramente. En el artículo de Tunaru, a 30 lo que ellos denominan HM74 humano nosotros lo denominamos HM74A, y en el artículo de Soga el HM74b es idéntico al HM74A. Las células transfectadas para expresar HM74A y/o HM74 adquieren la capacidad de activar respuestas mediadas por la proteína G Gi tras una exposición a ácido nicotínico. En ratones que carecen del homólogo de HM74A (m-PUMA-G) el ácido nicotínico no puede reducir los niveles en plasma de NEFA. 35

En la técnica anterior se han sintetizado y descrito determinados derivados de xantina. Por ejemplo, el documento EP0389282 describe derivados de xantina como mediadores potenciales de trastornos cerebrovasculares. Jacobson y col. identificaron una gama de derivados de xantina como antagonistas de receptor de adenosina en J. Med. Chem., 1993, 36, 2639-2644.

El documento WO 03/004496 describe derivados de xantina como inhibidores selectivos de la 40 enzima DPP-IV. El documento WO 2005/016870 describe derivados de ácido antranílico para uso en el tratamiento de enfermedades en las que la sub-activación del receptor HM74A contribuye a la enfermedad.

Nosotros presentamos ahora un grupo de derivados de xantina que son agonistas selectivos del receptor de ácido nicotínico HM74A, y que por tanto presentan un potencial beneficio en el tratamiento, la 45 profilaxis y la supresión de enfermedades en las que la sub-activación de dicho receptor contribuye a la enfermedad o en las la activación del receptor es beneficiosa.

Compendio de la Invención

La presente invención proporciona derivados de xantina que son de uso en terapia, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades en las que la sub-activación del receptor HM74A contribuye a la 50 enfermedad o en las que la activación del receptor es beneficiosa. Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades del metabolismo de lípidos, incluyendo la dislipidemia o hiperlipoproteinemia, tal como la dislipidemia diabética y la dislipidemia mixta, la insuficiencia cardiaca, la hipercolesteremia, enfermedades cardiovasculares que incluyen la aterosclerosis, la arteriosclerosis y la hipertrigliceridemia. Como tal, los compuestos también pueden ser favorables como agentes terapéuticos para la enfermedad de las arterias 55 coronarias, la trombosis, la angina de pecho, la insuficiencia renal crónica, la enfermedad vascular periférica y la apoplejía, así como las indicaciones cardiovasculares asociadas a la diabetes mellitus de tipo II, la diabetes de tipo I, a la resistencia a la insulina, a la hiperlipidemia, la anorexia nerviosa y la

obesidad. Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias, tal como se establece a continuación.

Descripción Detallada de la Invención

De acuerdo con un aspecto de esta invención, proporcionamos un compuesto de fórmula (I) que es 3-butil-8-cloro-1-(3-{5-[(4-fluorofenil)metil]-2H-tetrazol-2-il}propil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona 5

(I) obesidad. Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias, tal como se establece a continuación.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se cree que el(los) compuesto(s) es(son) de utilidad en el tratamiento de enfermedades en las que la sub-activación de receptor HM74A contribuye a la enfermedad o en las que la activación del receptor es beneficiosa. Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades del metabolismo de lípidos, incluyendo la 10 dislipidemia y la hiperlipoproteinemia, tal como la dislipidemia diabética y la dislipidemia mixta, la insuficiencia cardiaca, la hipercolesteremia, enfermedades cardiovasculares que incluyen la aterosclerosis, la arteriosclerosis y la hipertrigliceridemia. Como tal, los compuestos también pueden ser favorables como agentes terapéuticos para la enfermedad de las arterias coronarias, la trombosis, la angina de pecho, la insuficiencia renal crónica, la enfermedad vascular periférica y la apoplejía, así como 15 las indicaciones cardiovasculares asociadas a la diabetes mellitus de tipo II, la diabetes de tipo I, a la resistencia a la insulina, a la hiperlipidemia, la anorexia nerviosa y la obesidad. Como tal, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad como agonistas o agonistas parciales de HM74A. Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias, tal como se establece a continuación. 20

Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir como polimorfos, los cuales están incluidos en la presente invención. Una forma puede presentar una ventaja sobre otra forma, por ejemplo una forma puede tener una estabilidad mejorada respecto a otra forma.

Debe entenderse que la presente invención incluye cualquier combinación de realizaciones particulares, y que cubre todas las combinaciones de sustituyentes particulares descritos en la presente 25 memoria.

A lo largo de la presente especificación y de las reivindicaciones anexas las palabras "comprender" e "incluir", y variaciones tales "comprende", "que comprende", "incluye" y "que incluye" deben interpretarse como inclusivas. Es decir, dichas palabras pretenden transmitir la posible inclusión de otros elementos o integrantes no mencionados específicamente, donde lo permita el contexto. 30

Tal como se usa en la presente memoria, el término “farmacéuticamente aceptable” usado en relación con un ingrediente (ingrediente activo, diluyente, excipiente o vehículo) que se puede incluir en una formulación farmacéutica para la administración a un paciente,...

1. Un compuesto que es 3-butil-8-cloro-1-(3-{5-[(4-fluorofenil)metil]-2H-tetrazol-2-il}propil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona

1. Un compuesto que es 3-butil-8-cloro-1-(3-{5-[(4-fluorofenil)metil]-2H-tetrazol-2-il}propil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-butil-8-cloro-1-(3-{5-[(4-fluorofenil)metil]-2H-tetrazol-2-il}propil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, para uso en medicina humana o veterinaria.

4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, para uso en el tratamiento de una afección en 10 la que la sub-activación del receptor HM74A contribuye a la afección o en la que la activación del receptor sea beneficiosa.

5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, para uso en el tratamiento de la dislipidemia diabética, la dislipidemia mixta o la hiperlipoproteinemia.

6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1ó 2, para uso en el tratamiento de la diabetes 15 mellitus tipo II.

7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, para uso en el tratamiento de la dislipidemia diabética, la dislipidemia mixta, la insuficiencia cardíaca, la hipercolesteremia, la enfermedad cardiovascular, la aterosclerosis, la arteriosclerosis, la hipertrigliceridemia, la diabetes mellitus tipo II, la diabetes tipo I, la resistencia a la insulina, la hiperlipidemia, la anorexia nerviosa, la obesidad, la 20 enfermedad de arterias coronarias, la trombosis, la angina de pecho, la insuficiencia renal crónica, la enfermedad vascular periférica o la apoplejía.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección en la que la sub-activación del receptor HM74A contribuye a la afección o en la que la activación del receptor sea beneficiosa. 25

9. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la dislipidemia diabética, la dislipidemia mixta o la hiperlipoproteinemia.

10. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II. 30

11. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la dislipidemia diabética, la dislipidemia mixta, la insuficiencia cardíaca, la hipercolesteremia, la enfermedad cardiovascular, la aterosclerosis, la arteriosclerosis, la hipertrigliceridemia, la diabetes mellitus tipo II, la diabetes tipo I, la resistencia a la insulina, la

hiperlipidemia, la anorexia nerviosa, la obesidad, la enfermedad de arterias coronarias, la trombosis, la angina de pecho, la insuficiencia renal crónica o la apoplejía.

12. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 y al menos un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Una combinación para la administración conjunta o separada, secuencial o simultánea en 5 formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas, comprendiendo dicha combinación un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 junto con al menos un agente terapéuticamente activo.

14. Una formulación farmacéutica que comprende:

un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2;

uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados entre estatinas, fibratos, resinas de unión de 10 ácido biliar y ácido nicotínico; y

uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.