DERIVADOS DE TRIAZOL COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES D3 DE DOPAMINA.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: en la que: (R1 )p G N (CHR 2 )(CH 2 ) n X R 3 N N N G es un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros,

o es un grupo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno, en el que G no es piridilo, indazolilo o benzotiazolilo; p es un número entero que varía de 0 a 4; R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 o SF5; o corresponde a un grupo R5; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; n es 2 ó 3; X es S o -CH2-; R3 es alquilo C1-4; R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4; R5 es isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo ó 2 pirrolidinonilo, y en el que cada grupo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/008200.

Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE, BERKELEY AVENUE GREENFORD, MIDDLESEX UB6 0NN REINO UNIDO.

Inventor/es: DI FABIO, ROMANO, MICHELI, FABRIZIO, HAMPRECHT,DIETER, TERRENI,SILVIA, FAZZOLARI,ELETTRA, BONANOMI,GIORGIO, TARSI,Luca.

Fecha de Publicación: 13 de Abril de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 18 de Agosto de 2006.

Clasificación PCT:

A61K31/4196 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2,4-Triazoles.
A61P25/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
C07D403/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › que contiene tres o más heterociclos.
C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2356843_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a los procesos para su preparación, a los compuestos intermedios utilizados en estos procesos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en terapia, como moduladores de los receptores D3 de dopamina.

5 WO 2002/40471 (SmithKline Beecham) describe ciertos compuestos de benzazepina que tienen actividad en el receptor D3 de dopamina.

WO2004/031181 describe derivados de sulfonamidas de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

R2 A R1

**(Ver fórmula)**

OO S

**(Ver fórmula)**

BAr2 Y Ar1

N R3

que son útiles como agentes antipsicóticos. 10 WO2004/069830 describe compuestos triazol de fórmula (I)

que son útiles para tratar trastornos del sistema nervioso central. WO00/42036 compuestos triazol de fórmula (I)

N R1

15 que son adecuados para el tratamiento de enfermedades que responden a la influencia de ligandos del receptor D3 de Dopamina. Se ha publicado recientemente una solicitud de patente como WO 2005/080382 y describe los siguientes compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos: N

**(Ver fórmula)**

N (CHR2)(CH2)2 S

**(Ver fórmula)**

(I)N

R4(R1)p

**(Ver fórmula)**

20 en la que  G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo;

 p es un número entero que varía de 0 a 5;

 R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4; o corresponde a un grupo R5;

 R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

 R3 es alquilo C1-4;

 R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4;

 R5 es un resto seleccionado del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y dicho grupo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C14, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4;

y cuando R1 es cloro y p es 1, dicho R1 no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión con el resto de la molécula; y cuando R1 corresponde a R5, p es 1.

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 de la dopamina. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de condiciones en las que la modulación, especialmente el antagonismo/inhibición, del receptor D3 es beneficiosa, por ejemplo para tratar la dependencia de las drogas o como agentes antipsicóticos.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

N N

**(Ver fórmula)**

N (CHR2)(CH2)n X

(I)

N R4

(R1)p

**(Ver fórmula)**

en la que:

G es un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o es un grupo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno, en el que G no es piridilo, indazolilo o benzotiazolilo;

p es un número entero que varía de 0 a 4;

R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 o SF5; o corresponde a un grupo R5;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

n es 2 ó 3;

X es S o –CH2-;

R3 es alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4;

R5 es isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo ó 2pirrolidinonilo, y en el que cada grupo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4.

El término “grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros” se refiere a un anillo carbocíclico no saturado en el que uno, dos o tres de los átomos de carbono están reemplazados por nitrógeno, azufre y/o oxígeno. Los ejemplos incluyen pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, tiadiazolilo, triazolilo, tiacinilo, triacinilo, piridacinilo, pirimidinilo y piracinilo.

El término “grupo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno” se refiere a un anillo aromático bicíclico fusionado de 9 miembros ó 10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno. Los ejemplos incluyen indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolio, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo.

El término “alquilo C1-4” se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en todas las formas isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo y terc-butilo. El término "n-alquilo C1-4" se refiere a los alquilos no ramificados, como se han definido anteriormente.

El término "alcoxi C1-4" se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

El término “alcanoílo C1-4” se refiere a un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metanoílo (o “formilo”), etanoílo (o “acetilo”), propanoílo, isopropanoílo, butanoílo, isobutanoílo y sec-butanoílo.

El término “halógeno” y su abreviatura “halo” se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Cuando se utiliza el término "halo" antes de otro grupo, indica que el grupo está sustituido por uno, dos

o tres átomos de halógeno. Por ejemplo, "haloalquilo C1-4" se refiere a grupos tales como trifluorometilo, bromoetilo, trifluoropropilo y otros grupos derivados de grupos alquilo C1-4, como se han definido anteriormente y el término "haloalcoxi C1-4 " se refiere a grupos tales como trifluorometoxi, bromoetoxi, trifluoropropoxi y otros grupos derivados de grupos alcoxi C1-4 como se han definido anteriormente.

El término "grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N y S. Cuando el grupo contiene 2-4 heteroátomos, uno se puede seleccionar de O, N y S y los demás heteroátomos pueden ser N. Los ejemplos de los grupos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

REIVINDICACIONES:

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: N N

**(Ver fórmula)**

N (CHR2)(CH2)n X

(I) N R4

**(Ver fórmula)**

R3(R1)p

en la que:

5 G es un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o es un grupo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno, en el que G no es piridilo, indazolilo o benzotiazolilo;

p es un número entero que varía de 0 a 4;

R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, 10 alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 o SF5; o corresponde a un grupo R5;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; n es 2 ó 3; X es S o –CH2-;

R3 es alquilo C1-4;

15 R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4;

R5 es isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo ó 220 pirrolidinonilo, y en el que cada grupo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que G es quinolinilo, benzoxazolilo o pirimidilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 es alquilo C1-4.

25 4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R2 es hidrógeno y n es 2.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que X es -S-.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 es fenilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3,4-difluorofenilo) u oxazolilo sustituido opcionalmente (por ejemplo 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo).

30 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R3 es metilo.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula (I)' o una sal del mismo

**(Ver fórmula)**

N (CHR2)(CH2)n X

(I)' N R4 R3

(R1)p

en la que G, p, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I).

9. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula (IC) o una sal del mismo, en la que R1, p, R3 y R4 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-7:

**(Ver fórmula)**

N (CH2)3 S

**(Ver fórmula)**

(IC) N

R4 R3

**(Ver fórmula)**

N (R1)p O

10. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula (ID) o una sal del mismo, 5 en la que R1, p, R3 y R4 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-7:

**(Ver fórmula)**

N (CH2)3 S

**(Ver fórmula)**

(ID) N

R4 R3

**(Ver fórmula)**

(R1)p

11. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula (IE) o una sal del mismo, en la que R1, p, R3 y R4 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-7:

**(Ver fórmula)**

N (CH2)3 S

**(Ver fórmula)**

(IE) N

R4 (R1)p

**(Ver fórmula)**

N R3 N

10 12. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

2-metil-6-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]quinolina;

2-etil-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]-1,3-benzoxazol;

15 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]quinolina;

(1S,5S/1R,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-(2pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]texano;

(1S,5S/1R,5R)-3-(3-{[5-(3,4-difluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-(2-pirimidinil)-320 azabiciclo[3.1.0]hexano;

o una sal del mismo.

13. Un proceso para preparar un compuesto según se ha definido en la reivindicación 1, comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

(II) en la que R1, p y G son como se han definido para la fórmula (I), con un compuesto de fórmula

(III):

L (CHR2)(CH2)2 S

(III)

5 en la que R2, R3 y R4 son como se han definido para la fórmula (I) y L es un grupo saliente, y después de esto opcionalmente:

(i) eliminar cualquier grupo protector; y/o

(ii) formar una sal; y/o

(iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o 10 una sal del mismo.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso en terapia.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con drogas, un trastorno psicótico (por ejemplo, esquizofrenia) o eyaculación precoz.

15 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con drogas, un trastorno psicótico (por ejemplo, esquizofrenia) o eyaculación precoz.

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