PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE TETRANORLABDANO.

Procedimiento para la preparación de derivados de tetranorlabdano Campo técnico La presente invención se refiere al campo de la síntesis orgánica y, más específicamente, se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula: 10 en la que la línea discontinua es un enlace simple y n es 1, o la línea discontinua es un enlace doble y n es 0, y en la que la configuración relativa es como la mostrada, en forma de uno cualquiera de sus diastereoisómeros o enantiómeros, o sus mezclas. La invención también se refiere a algunos compuestos intermedios. Técnica anterior Los compuestos de fórmula (I) son ingredientes para perfumar ampliamente conocidos, algunos de los cuales son 15 de particular relevancia. Por lo tanto, siempre existe la necesidad de una síntesis alternativa para producirlos. Que se sepa, la síntesis publicada tiene lugar, en general, a través de la ciclación de un ácido. Véase, por ejemplo, el documento WO 04/013069. Sin embargo, este procedimiento requiere la reducción de la posterior lactona en un diol y luego, de nuevo, una etapa de ciclación del diol, lo que es bastante pesado de realizar. 25 Otro enfoque publicado en la técnica anterior tiene lugar mediante la ciclación promovida por protones de un alcohol insaturado similar a nuestro compuesto (IV). Véase el documento WO 06/10287 o A. De Groot et al., en Tetrahedron, 1994, 50, 10095. Sin embargo, estos procedimientos requieren una preparación muy larga y tediosa (industrialmente inviable) del alcohol insaturado o la preparación de un éster y su posterior reducción en el alcohol, como se muestra anteriormente. Este procedimiento implica una química pesada y un bajo rendimiento atómico. 30 Por lo que se sabe, ésta es la primera vez que se publica una preparación eficaz, corta, atómicamente eficiente de los compuestos (I) con un alcohol propargílico (II), accesible en sólo tres etapas a partir de materiales comerciales (C. Fehr et al., en Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 6904). Un intento anterior publicado en la técnica anterior en el que se usó alcohol propargílico no fue satisfactorio (véase, p.ej., C. Fehr et al, en Org. Lett., 2006, 1840). Descripción de la invención ES 2 367 554 T3 Actualmente, los inventores han descubierto que es posible producir un compuesto de fórmula (I) según lo definido más adelante, p.ej., (3aRS,9aRS,9bRS)3a,6,6,9atetrametil1,2,3a,4,6,7,8,9,9a,9bdecahidronafto[2,1b]furano o (3aRS,9aRS,9bRS)3a,6,6,9atetrametil1,2,3a,4,6,7,8,9,9a,9bdecahidronafto[2,1b]furano, de una manera ventajosa mediante un nuevo procedimiento alternativo que comprende una reorganización propargílica y una etapa de ciclación. 40 Por lo tanto, un primer objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un furano de fórmula: 2 en la que la línea discontinua es un enlace simple y n es 1, o la línea discontinua es un enlace doble y n es 0, en forma de un diastereoisómero racémico u ópticamente activo, en la que los sustituyentes de las posiciones 9a, 9b y 3a están en una configuración relativa cis, y el átomo de hidrógeno de la posición 5a y los átomos de oxígeno están en una configuración trans con respecto al metilo de la posición 9a; procedimiento que comprende las siguientes etapas: A) la reorganización de un alcohol propargílico de fórmula: en la que la línea discontinua y n tienen el mismo significado indicado para el compuesto (I), en forma de un compuesto racémico u ópticamente activo, en la que si n es 1, el metilo de la posición 9a y el átomo de hidrógeno de la posición 5a están en una configuración relativa trans; para obtener un aldehído de fórmula: ES 2 367 554 T3 en la que la línea discontinua y n tienen el mismo significado indicado para el compuesto (I), en forma de un compuesto racémico u ópticamente activo, en la que si n es 1, el metilo de la posición 9a y el átomo de hidrógeno de la posición 5a están en una configuración relativa trans; B) la reducción del aldehído de fórmula (III), obtenido en la etapa A), en el correspondiente alcohol de fórmula: en la que la línea discontinua y n tienen el mismo significado indicado para el compuesto (I) y, si n es 1, está en forma de un diastereoisómero racémico u ópticamente activo, en la que el metilo de la posición 9a y el átomo de hidrógeno de la posición 5a están en una configuración relativa trans; C) la ciclación del compuesto (IV), obtenido en la etapa B), en el correspondiente furano de fórmula (I), según lo definido anteriormente. Con el objetivo de aclarar, se entiende que la expresión en forma de un diastereoisómero/compuesto racémico u ópticamente activo pretende significar que dicho diastereoisómero o compuesto de fórmula (I) a (IV) tiene un 3 exceso enantiomérico (e.e.) que varía del 0 al 100%. Por ejemplo, un compuesto específico (I) puede estar en forma de cualquier mezcla de dos enantiómeros de fórmulas (A) o (B): en las que la estereoquímica indicada es absoluta. ES 2 367 554 T3 Como es ampliamente conocido por el experto en la técnica, se entiende que cuando se usa el procedimiento de la invención para obtener un compuesto (I) en una forma ópticamente activa, entonces los compuestos correspondientes (II) a (IV) usados como material inicial o compuestos intermedios necesitan tener una actividad óptica adecuada. Como ejemplos más comunes de los compuestos (I), se pueden citar los siguientes: (3aR,9aR,9bR)3a,6,6,9atetrametil1,2,3a,4,6,7,8,9,9a,9bdecahidronafto[2,1b]furano, (3aRS,9aRS,9bRS)3a,6,6,9atetrametil1,2,3a,4,6,7,8,9,9a,9bdecahidronafto[2,1b]furano, (3aS,9aS,9bS)3a,6,6,9atetrametil1,2,3a,4,6,7,8,9,9a,9bdecahidronafto[2,1b]furano, (3aR,5aS,9aS,9bR)3a,6>6,9atetrametildodecahidronafto[2,1b]furano, (3aRS,5aSR,9aSR,9bRS)3a,6,6,9atetrametildodecahidronafto[2,1b]furano o (3aS,5aR,9aR,9bS)3a,6,6,9atetrametildodecahidronafto[2,1b]furano. El compuesto (II) es un compuesto conocido y su preparación está publicada por C. Fehr et al., en Org. Lett., 2006, 8,1839, o por Danieswski et al. en J. Org. Chem., 1985, 50, 3963. El compuesto enantioméricamente puro (II) se puede obtener según el procedimiento publicado en Org. Lett., 2006, 8, 1839, y usando un precursor ópticamente activo (revelado en el documento WO 07/010420). Los compuestos de fórmula (III) y (IV), en las que la línea discontinua representa un enlace doble en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o sus mezclas, son compuestos nuevos. Por lo tanto, al ser compuestos intermedios valiosos del procedimiento de la invención, dichos compuestos son otros objetos de la presente invención. Los ejemplos específicos de dichos nuevos compuestos son 2(2,5,5,8atetrametil3,5,6,7,8,8ahexahidro1 naftalenil)etanol o (2,5,5,8atetrametil3,5,6,7,8,8ahexahidro1naftalenil)acetaldehído. La primera etapa del procedimiento de la invención es la Etapa A). Se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto (II) con catalizadores de tipo vanadilo o derivados de óxido de molibdeno. Los ejemplos de tales catalizadores son los de la fórmula V(O)(OR)3 o MoO2X2, en las que R representa un alquilo(C1C9) o un grupo fenilo o un grupo sililfenilo(C1C9), y X representa un Cl, NCS, un acetilacetonato o un alcoholato o fenolato(C1C9). Los ejemplos de tales catalizadores se publican en Tet. Lett., 1996, 37, 853 o en Tet. Lett., 1976, 2981. Como ejemplos no restrictivos, se pueden citar VO(OsiPh3)3 o su forma polimérica [VO(OSiPh2)]n, [V2O6SiPh2)]n, MoO2Cl2 o MoO2(acac)2. Cabe señalar que dicha transformación no es trivial, pues se podría haber obtenido muchos otros productos de la reorganización en lugar del compuesto (III) necesario, en particular, si el alcohol propargílico inicial hubiera sido un compuesto en el que la línea discontinua representara un enlace doble (p.ej., véase C. Fehr et al. en Org. Lett., 2006, 8, 1839). Este procedimiento de la invención, en cualquiera de sus realizaciones, se puede llevar a cabo en presencia o en ausencia de disolvente, pero en ningún caso se realiza ventajosamente en condiciones anhidras. Como cualquier experto en la técnica puede anticipar, la presencia de un disolvente es obligatoria sólo en caso de que el compuesto inicial sea un sólido en las condiciones de reacción. 4 ES 2 367 554 T3 Sin embargo, según una realización preferida de la invención, el procedimiento se lleva a cabo ventajosamente en presencia de un disolvente. Un disolvente adecuado es uno con alto punto de ebullición (p.ej., p.e. mayor de 100°C) y aprótico. Los ejemplos no restrictivos de tal disolvente son éteres, ésteres, amidas, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos lineales o ramificados o cíclicos, disolventes clorados, y sus mezclas. Más preferiblemente, el disolvente es un xileno u odiclorobenceno, y sus mezclas. La temperatura a la que se puede llevar a cabo el presente procedimiento de la invención, en cualquiera de sus realizaciones,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un furano de fórmula: en la que la línea discontinua es un enlace simple y n es 1, o la línea discontinua es un enlace doble y n es 0, en forma de un diastereoisómero racémico u ópticamente activo, en la que los sustituyentes de las posiciones 9a, 9b y 3a están en una configuración relativa cis, y el átomo de hidrógeno de la posición 5a y los átomos de oxígeno están en una configuración trans con respecto al metilo de la posición 9a; procedimiento que comprende las siguientes etapas: A) la reorganización de un alcohol propargílico de fórmula: en la que la línea discontinua y n tienen el mismo significado indicado para el compuesto (I), en forma de un compuesto racémico u ópticamente activo, en la que si n es 1, el metilo de la posición 9a y el átomo de hidrógeno de la posición 5a están en una configuración relativa trans; para obtener un aldehído de fórmula: ES 2 367 554 T3 en la que la línea discontinua y n tienen el mismo significado indicado para el compuesto (I), en forma de un compuesto racémico u ópticamente activo, en la que si n es 1, el metilo de la posición 9a y el átomo de hidrógeno de la posición 5a están en una configuración relativa trans; B) la reducción del aldehído de fórmula (III), obtenido en la etapa A), en el correspondiente alcohol de fórmula: en la que la línea discontinua y n tienen el mismo significado indicado para el compuesto (I) y, si n es 1, está en forma de un diastereoisómero racémico u ópticamente activo, en la que el metilo de la posición 9a y el átomo de hidrógeno de la posición 5a están en una configuración relativa trans; C) la ciclación del compuesto (IV), obtenido en la etapa B), en el correspondiente furano de fórmula (I), según lo definido anteriormente. 11 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que la línea discontinua representa un enlace doble y n es 0. 3. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es ópticamente puro. 4. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la Etapa A) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (II) con catalizadores de tipo vanadilo o derivados de óxido de molibdeno. 5. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la Etapa B) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (II) con un hidruro reductor o mediante la hidrogenación catalítica usando un complejo de Ru apropiado. 6. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la Etapa C) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (II) con al menos un ácido de Lewis. 7. Un procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque dicho ácido de Lewis se selecciona del grupo que consiste en arcillas ácidas, derivados de BF3, sales metálicas de fórmula AlCl2R, MX3 o ZnX2, en la que R es un grupo alquilo(C1C4), M es un catión metálico trivalente seleccionado del grupo que consiste en Al, Y, Sc y Fe, y X representa un átomo de Cl o F, o es un monoanión débilmente o nada coordinador. 8. Un procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste en CIO4 , sulfonatos(C1C8), BF4 ,PF6 , SbCl6 , AsCl6 , SbF6 , AsF6 o BR 4 4 , en el que R 4 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos tales como átomos de haluro o metilo, o grupos CF3. 9. Un procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque dicho ácido de Lewis se selecciona el grupo que consiste en FeCl3, Sc(CF3SO3)3 y BF3(Et2O)2. 10. Un procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la Etapa C) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (II) con al menos un ácido de Lewis y al menos un aditivo seleccionado entre un ácido sulfónico(C0C8), agua, un alcohol (C1C12), sílice, óxido de aluminio o tamices moleculares. 11. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque cuando la línea discontinua es un enlace simple y n es 1, entonces dicha etapa C) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (II) con al menos un ácido prótico fuerte. 12. Un compuesto de Fórmula: ES 2 367 554 T3 en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos. 12