DERIVADOS DE PIRROLIDINIO COMO LIGANDOS PARA EL RECEPTOR M3 MUSCARÍNICO.
Un compuesto de la fórmula I en forma de sal o de ión bipolar en dondeR1 y R3 son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre; R2 es hidrógeno, hidroxi, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por hidroxi; J es alquileno C1-C2; R4 es alquilo C1-C4; R5 es alquilo C1 sustituido por -SO-R6, -S(=O)2-R6, -CO-R6, -CO-O-R6, -CO-NH-R6 o -R7, o R5 es alquilo C2-C10 sustituido por -O-R6, -S-R6, -SO-R6, -S(=O)2-R6, -CO-R6, -O-CO-R6, -CO-O-R6, -NH-CO-R6, -CO-NH-R6, -R7 o -R8, o R5 es alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido por -R7 o -R8; R6 es un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, o R6 es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C10, -O-R7, un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; R7 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R8 es un grupo carbocíclico C3-C15
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/006795.
Solicitante: NOVARTIS AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35 4002 BASEL SUIZA.
Inventor/es: MCCARTHY, CLIVE, C/O NOVARTIS AG, COLLINGWOOD, STEPHEN PAUL, BAETTIG,URS.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 23 de Junio de 2004.
Fecha Concesión Europea: 25 de Agosto de 2010.
Clasificación PCT:
- A61K31/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
- A61K31/4025 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
- A61K31/452 A61K 31/00 […] › Derivados de piperidinium (pancuronium A61K 31/58).
- A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
- C07D207/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por heteroátomos, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D211/22 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › por átomos de oxígeno.
- C07D211/46 C07D 211/00 […] › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.
- C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
Clasificación antigua:
- A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
- A61K31/4025 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
- A61K31/452 A61K 31/00 […] › Derivados de piperidinium (pancuronium A61K 31/58).
- A61P11/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
- C07D207/08 C07D 207/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por heteroátomos, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D211/22 C07D 211/00 […] › por átomos de oxígeno.
- C07D211/46 C07D 211/00 […] › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.
- C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.
Fragmento de la descripción:
Derivados de pirrolidinio como ligandos para el receptor M3 muscarínico.
Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y uso como productos farmacéuticos.
La WO-A-03/087094, EP-A-1302458 y WO-A-98/21183 describen derivados de pirrolidinio como ligandos del receptor muscarínico
En un aspecto la invención proporciona compuestos de la fórmula I
en forma de sal o de ión bipolar en donde
R1 y R3 son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es hidrógeno, hidroxi, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por hidroxi;
J es alquileno C1-C2;
R4 es alquilo C1-C4;
R5 es alquilo C1 sustituido por -SO-R6, -S(=O)2-R6, -CO-R6, -CO-O-R6, -CO-NH-R6 o -R7, o R5 es alquilo C2-C10 sustituido por -O-R6, -S-R6, -SO-R6, -S(=O)2-R6, -CO-R6, -O-CO-R6, -CO-O-R6, -NH-CO-R6, -CO-NH-R6, -R7 o -R8,
o R5 es alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido por -R7 o -R8;
R6 es un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R6 es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C10, -O-R7, un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R7 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R8 es un grupo carbocíclico C3-C15.
Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:
"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo denominado se puede sustituir en una o más posiciones por una cualquiera o cualquier combinación de los radicales descritos.
"Halo" o "halógeno" como se utiliza aquí denota un elemento que pertenece a un grupo 17 (anteriormente el grupo VII) de la Tabla Periódica de los Elementos, que puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente el halo o halógeno es flúor, cloro o bromo.
El "alquilo C1-C10" como se utiliza aquí denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquilo C1-C10 es alquilo C1-C5, por ejemplo alquilo C1-C4.
El "alquileno C1-C10" como se utiliza aquí denota alquileno de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquileno C1-C10 es alquileno C1-C4.
El "alquenilo C2-C10" como se utiliza aquí denota alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquenilo C2-C10 es alquenilo C2-C4.
El "alquinilo C2-C10" como se utiliza aquí denota alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquinilo C2-C10 es alquinilo C2-C8, por ejemplo alquinilo C2-C4.
El "alcoxi C1-C10" como se utiliza aquí denota alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alcoxi C1-C10 es alcoxi C1-C4.
"Grupo carbocíclico C3-C15" como se utiliza aquí denota un grupo carbocíclico que tiene 3 a 15 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, ya sea cicloalifático, tal como un cicloalquilo C3-C8, por ejemplo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, o aromático, tal como fenilo, que se puede sustituir por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C1-C4, o un grupo bicíclico, tal como a grupo bicíclico C8, bicíclico C9 o bicíclico C10, que puede ser cicloalifático o puede ser aromático, tal como indanilo, indenilo o naftilo, sucesivamente cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C1-C4. Preferiblemente el grupo carbocíclico C3-C15 es un grupo carbocíclico C3-C10, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, indanilo o naftilo. Se prefiere especialmente fenilo. El grupo carbocíclico C3-C15 puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo por ejemplo fluoro, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, alquilcarbonilo C1-C10, alquilsulfonilo C1-C10, -SO2NH2, -COO-arilo C6-C10, -COO-aralquilo C7-C15, un grupo carbocíclico C3-C15 y un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. El "grupo carbocíclico C3-C15" es más especialmente fenilo no sustituido.
El "cicloalquilo C3-C8" como se utiliza aquí denota cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente el "cicloalquilo C3-C8" es "cicloalquilo C3-C6".
El "haloalquilo C1-C10" como se utiliza aquí denota alquilo C1-C10 como se definió anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno. Preferiblemente "haloalquilo C1-C10" es "haloalquilo C1-C4".
El "alquilcarbonilo C1-C10" como se utiliza aquí denota alquilo C1-C10 como se definió anteriormente ligado a un grupo carbonilo. Preferiblemente "alquilcarbonilo C1-C10" es "alquilcarbonilo C1-C4".
El "alquilsulfonilo C1-C10" como se utiliza aquí denota alquilo C1-C10 como se definió anteriormente ligado a -SO2-. Preferiblemente "alquilsulfonilo C1-C10" es "alquilsulfonilo C1-C4".
El "grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre" como se utiliza aquí denota un grupo monoheterocíclico, biheterocíclico o triheterocíclico, que puede ser saturado o insaturado que tiene 5 a 12 átomos en el anillo. Los grupos monoheterocíclico incluyen furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo o tiazolilo. Los grupos biheterocíclico incluyen benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo y benzotiazolilo. Preferiblemente el grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros es un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros. Los grupos heterocíclicos de 5 a 9 miembros preferidos incluyen furilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo,...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula I
en forma de sal o de ión bipolar en donde
R1 y R3 son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es hidrógeno, hidroxi, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por hidroxi;
J es alquileno C1-C2;
R4 es alquilo C1-C4;
R5 es alquilo C1 sustituido por -SO-R6, -S(=O)2-R6, -CO-R6, -CO-O-R6, -CO-NH-R6 o -R7, o R5 es alquilo C2-C10 sustituido por -O-R6, -S-R6, -SO-R6, -S(=O)2-R6, -CO-R6, -O-CO-R6, -CO-O-R6, -NH-CO-R6, -CO-NH-R6, -R7 o -R8,
o R5 es alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido por -R7 o -R8;
R6 es un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R6 es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C10, -O-R7, un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R7 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R8 es un grupo carbocíclico C3-C15.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R1 y R3 son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es hidroxi;
J es alquileno C1-C2;
R4 es alquilo C1-C4;
R5 es alquilo C1 sustituido por -CO-R6 o -CO-NH-R6,
o R5 es alquilo C2-C10 sustituido por -O-R6, -S-R6, -O-CO-R6 o -R8,
o R5 es alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido por -R8;
R6 es un grupo carbocíclico C3-C15,
o R6 es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C10, O-R8 o un grupo carbocíclico C3-C15; y
R8 es un grupo carbocíclico C3-C15.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde
R1 y R3 son cada uno independientemente a grupo carbocíclico C3-C10, preferiblemente fenilo, o un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente tienilo;
R2 es hidroxi;
J es alquileno C1-C2;
R4 es alquilo C1-C4;
R5 es alquilo C1 sustituido por -CO-R6 o -CO-NH-R6,
o R5 es alquilo C2-C5 sustituido por -O-R6, -S-R6, -O-CO-R6 o -R8,
o R5 es alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido por -R8;
R6 es un grupo carbocíclico C3-C10, preferiblemente fenilo,
o R6 es alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4, O-R8 o un grupo carbocíclico C3-C10; y
R8 es un grupo carbocíclico C3-C10, preferiblemente fenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es también un compuesto de la fórmula XVI
donde T es como se muestra en la siguiente tabla.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es también un compuesto de la fórmula XVII donde T
Donde T es como se muestra en la siguiente tabla:
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en combinación con por lo menos una sustancia de fármaco que es una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, a broncodilatora, antihistamínica, descongestionante o antitusígena.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como un producto farmacéutico.
8. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de una afección mediada por el receptor M3 muscarínico.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en el que el compuesto e un enantiómero sencillo.
12. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 que comprende:
(i)
(A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
o una forma protegida del mismo donde R1, R2, R3, R4 y J son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III
donde R5 es como se define en la reivindicación 1 y X es cloro, bromo o yodo;
(B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
o una forma protegida del mismo donde R1, R2, R3, R5 y J son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V
donde R4 es como se define en la reivindicación 1 y X es cloro, bromo o yodo;
(C) para la preparación de compuestos de la fórmula I donde R5 es -Q-NH-CO-R6, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI
o una forma protegida del mismo donde R1, R2, R3, R4 y J son como se define en la reivindicación 1 y Q es alquileno C1-C10, con un compuesto de la fórmula VII
o un derivado que forma amida del mismo en donde R6 es como se define en la reivindicación 1; o
(D) para la preparación de compuestos de la fórmula I donde R5 es alquilo C1-C10 sustituido por un grupo carbocíclico C3-C15 que se sustituye por carboxi, que convierte un compuesto de la fórmula I donde R1, R2, R3, R4 y J son como se define en la reivindicación 1 y R5 es alquilo C1-C10 sustituido por un grupo carbocíclico C3-C15 que se sustituye por ya sea -COO-arilo C6-C10 o -COO-aralquilo C7-C15; y
(ii) recuperar el producto en forma de sal o de ión bipolar.
13. Un compuesto de la fórmula VI
en forma de sal o de ión bipolar en donde
R1 y R3 son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es hidrógeno, hidroxi, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por hidroxi;
J es alquileno C1-C2;
R4 es alquilo C1-C4; y
Q es alquileno C1-C10.
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