DERIVADOS DE PIRAZOLOPIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE QUINASAS CICLINA-DEPENDIENTES.

Un compuesto de la fórmula: **Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/003859.

Solicitante: SCHERING CORPORATION
PHARMACOPEIA, LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD KENILWORTH, NJ NEW JERSEY 07033 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DOLL, RONALD, J., CHAN, TIN-YAU, DILLARD, LAWRENCE, W., GUZI, TIMOTHY, J., GIRIJAVALLABHAN, VIYYOOR MOOPIL, PARUCH,KAMIL, DWYER,MICHAEL,P, TRAN,VINH,D, HE,ZHEN MIN, JAMES,RAY,ANTHONY, PARK,HAENGSOON, KEERTIKAR,KARTIK,M, ALVAREZ,CARMEN,S, FISCHMANN,THIERRY,O, MALLAMS,ALAN, RIVERA,JOCELYN, MADISON,VINCENT, PARADKAR,VIDYADHAR,M, HOBBS,DOUGLAS,WALSH.

Fecha de Publicación: 23 de Mayo de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 8 de Febrero de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/495 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Clasificación antigua:

A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2359410_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina útiles como inhibidores de proteína quinasa (tales como, por ejemplo, los inhibidores de las quinasas ciclina-dependientes, proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK/ERK), quinasa de sintasa de glicogen 3(GSK3beta) y similares), composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y el uso de los compuestos y composiciones para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades víricas, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngicas. Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de las solicitudes de patente provisionales de Estados Unidos Nº de Serie 60/408.027 presentada el 4 de septiembre de 2002, y Nº de Serie 60/421.959 presentada el 29 de octubre de 2002.

Antecedentes de la Invención

Los inhibidores de proteína quinasa incluyen quinasas tales como, por ejemplo, los inhibidores de las quinasas ciclina-dependientes las quinasas ciclinadependientes (CDK), proteína quinasas activas por mitógenos (MAPK/ERK), quinasa de glicogen sintasa 3 (GSK3beta) y similares. Los inhibidores de proteína quinasa se describen, por ejemplo, en M. Hale et al. en el documento WO02/22610 A1 y por Y. Mettey et al. en J. Med. Chem., (2003) 46 222-236. Las quinasas ciclina-dependientes son quinasas de proteína de serina/treonina, que son la fuerza impulsora detrás del ciclo celular y de la proliferación celular. Las CDK individuales, tales como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, desempeñan funciones distintos en el progreso del ciclo celular y se pueden clasificar como enzimas de fase G1, S o G2M. La proliferación sin control es una marca distintiva de las células cancerígenas y la falta de regulación de la función de la CDK se produce con mucha frecuencia en varios tumores sólidos importantes.

**(Ver fórmula)**

CDK2 y CDK4 son de especial interés ya que sus actividades frecuentemente se encuentran reguladas de manera incorrecta en una amplia diversidad de cánceres humanos. Se requiere la actividad de CDK2 para el progreso a través de la fase G1 a la fase S del ciclo celular, y CDK2 es uno de los componentes claves del punto de 5 verificación de G1. Los puntos de verificación sirven para mantener la secuencia adecuada de los eventos del ciclo celular y permiten que la célula responda a insultos o a señales proliferativas, mientras que la pérdida del control adecuado del punto de verificación en células cancerígenas contribuye con la tumorgénesis. La ruta CDK2 influencia la tumorgénesis en el nivel de la función supresora del tumor 10 (por ejemplo, p52, RB y p27) y activación oncogénica (ciclina E). Muchos informes demostraron que el activador, ciclina E, y el inhibidor, p27, de CDK2 estarán sobre

o subexpresados, respectivamente, en el cáncer de mama, colon, pulmón de células no pequeñas, gástrico, de próstata, de vejiga, linfoma no Hodgkin, ovarios y otros cánceres. Se demostró que sus expresiones alteradas se correlacionan con 15 los niveles incrementados de actividad de CDK2 y la poca supervivencia total. Esta observación hace que CDK2 y sus rutas reguladoras sean objetivos obligados para los años de desarrollo, se indicaron una cantidad de moléculas pequeñas orgánicas competitivas de 5'-trifosfato de adenosina (ATP) al igual que péptidos en la literatura como inhibidores de CDK para el tratamiento potencial de cáncerres. La patente estadounidense U.S. 6.413.974, col. 1, línea 23-col. 15, línea 10 ofrece una buena descripción de varias CDK y su relación con diversos tipos de cáncer.

Son conocen inhibidores de CDK. Por ejemplo, flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor no selectivo de CDK que se encuentra actualmente sujeto a ensayos clínicos humanos, A. M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.

CH3

**(Ver fórmula)**

HO Cl

**(Ver fórmula)**

OHO Fórmula I

**(Ver fórmula)**

Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen, por ejemplo, olomoucina (J. Vesely et al, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) y roscovitina (l. Meijer et al, Eur.

J. Biochem., (1997) 243, 527-536). La patente estadounidense 6.107.305 describe ciertos pirazolo[3,4-b] piridina compuestos como inhibidores CDK. Un compuesto ilustrativo de la patente ‘305 posee la Fórmula II:

**(Ver fórmula)**

Fórmula II

K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 y WO 02/10162 revelan 10 ciertos aminotiazol compuestos como inhibidores CDK.

Se conocen las pirazolopirimidinas. Por ejemplo, los documentos WO92/18504, WO02/50079, WO95/35298, WO02/40485, EP94304104,6, EP0628559 (equivalentes a las Patentes de Estados Unidos 5.602.136, 5.602.137 y 5.571.813), U.S. 6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem.,

15 (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 describen diversas pirazolopirimidinas. Otras publicaciones de interés son: WO 03/101993 (publicada el 11 de diciembre de 2003), WO 03/091256 (publicada el 6 de noviembre de 2003) y DE 10223917 (publicada el 11 de diciembre de 2003). Existe la necesidad de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con las CDK. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o prevención o alivio de dichas enfermedades y trastornos.

El documento WO 02/50079 describe derivados de pirazolo[1,5-a]1,3,5triazina y muestra el uso de dichos compuestos como inhibidores de quinasa 25 ciclina-dependientes y glucoleno sintasa quinasa-3.

Compendio de la Invención

En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona nuevos compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de quinasas ciclinadependientes, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos y el uso de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas en el tratamiento, prevención, inhibición o alivio de una o más enfermedades asociadas con las CDK.

**(Ver fórmula)**

En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

N+ O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula:

OH HN

**(Ver fórmula)**

N+ O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula:

OH HN

**(Ver fórmula)**

imagen8imagen9

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

N N

**(Ver fórmula)**

OH HN

**(Ver fórmula)**

N+ O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

N N

**(Ver fórmula)**

N+

O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

OH HN

**(Ver fórmula)**

N+

O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

OH HN

**(Ver fórmula)**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula: H

**(Ver fórmula)**

N N N

**(Ver fórmula)**

OH HN

**(Ver fórmula)**

N+ O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula: Br

**(Ver fórmula)**

N N

**(Ver fórmula)**

OH HN

**(Ver fórmula)**

N+

O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

OH HN

**(Ver fórmula)**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

imagen8imagen9

o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso como un medicamento.

12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para inhibir una o más quinasas dependientes de ciclina.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con la quinasa dependiente de ciclina.

14. El uso de la reivindicación 13, en el que dicha quinasa dependiente de ciclina es CDK2.

15. El uso de la reivindicación 13, en el que dicha quinasa dependiente de ciclina es la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK/ERK).

16. El uso de la reivindicación 13, en el que dicha quinasa dependiente de ciclina es glicógeno sintasa quinasa 3 (GSK3beta).

17. El uso de la reivindicación 13, en el que dicha enfermedad se selecciona entre grupo que consiste en: imagen10

cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer pulmonar microcítico, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;

leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett;

leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;

fibrosarcoma, rabdomiosarcoma;

astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;

melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.

18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reividicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con quinasa dependiente de ciclina, cuyo medicamento está en una forma de administración de

una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo; y

una cantidad de al menos un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-cáncer donde las cantidades del primer compuesto y de dicho segundo compuesto producen un efecto terapéutico.

19. El uso de la reivindicación 18, en el que el medicamento está en una forma de administración, que además comprende terapia de radiación.

20. El uso de la reivindicación 18, en el que dicho agente anti-cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotere, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina,

citoxan, gemcitabina, mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina fosfato, oxaliplatino, leucovirin, ELOXATINTM, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido, 17∀-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolona propionato, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina o Hexametilmelamina.

21. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, que comprende adicionalmente uno o más agentes anti-neoplásicos seleccionados del grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotere, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina, citoxan, gemcitabina, mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido, 17∀-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolon propionato, Testolactona, Megestrolacetato, imagen11imagen12

Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrine, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina o Hexametilmelamina.

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