DERIVADOS DE N-(FENILMETIL)-2-(1H-PIRAZOL-4-IL)ACETAMIDA COMO ANTAGONISTAS DE P2X7 PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR, LA INFLAMACIÓN Y LA NEURODEGENERACIÓN.

Un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**en la que: R1 y R2 representan alquilo C1-6, fenilo, o cicloalquilo C3-6, estando cualquiera opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, y cualquiera de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de benceno que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; o R4 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo C5-7; con la condición de que cuando R5 y R9 se seleccionan ambos de hidrógeno o flúor, por lo menos uno de R6, R7 y R8 es un átomo de halógeno, o R6, R7 y R8 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y CF3, y uno, pero no más de uno de R6, R7 y R8 es metilo o CF3

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/055518.

Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE BERKELEY AVENUE GREENFORD MIDDLESEX UB6 0NN REINO UNIDO.

Inventor/es: WALTER, DARYL, SIMON, BESWICK, PAUL, JOHN, ROOMANS,SUSAN, DAVIES,DAVID JOHN, CHAMBERS,Laura,J. , DEAN,David,Kenneth , DEMONT,Emmanuel,Hubert .

Fecha de Publicación: 11 de Marzo de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 5 de Junio de 2007.

Clasificación PCT:

A61K31/415 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
A61P25/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a derivados de amida heterocíclicos que modulan la función del receptor P2X7 y que son capaces de antagonizar los efectos del ATP en el receptor P2X7 (antagonistas de los receptores P2X7); a procesos para su preparación; a composiciones farmacéuticas que los contienen; y al uso de dichos compuestos en terapia.

El receptor P2X7 es un canal iónico de apertura regulada por ligando que se expresa en células de linaje hematopoyético, por ejemplo macrófagos, células microgliales, mastocitos y linfocitos (T y B) (véase, por ejemplo, Collo, et al. Neuropharmacology, vol. 36, pp. 1277-1283 (1997)), y es activado por nucleótidos extracelulares, particularmente adenosina trifosfato (ATP). La activación de los receptores P2X7 ha estado implicada en la formación de células gigantes, desgranulación, muerte celular citolítica, propagación de CD62L, regulación de la proliferación celular y liberación de citoquinas proinflamatorias, tales como interleuquina 1 beta (IL-1º) (por ejemplo Ferrari, et al., J. Immunol., vol. 176, pp. 38773883 (2006)) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFº) (por ejemplo Hide, et al., Journal of Neurochemistry, vol. 75, pp. 965-972 (2000)). Los receptores P2X7 también se localizan en células que presentan antígenos, queratinocitos, células parótidas, hepatocitos, eritrocitos, células eritroleucémicas, monocitos, fibroblastos, células de médula ósea, neuronas y células mesangiales renales. Además, el receptor P2X7 es expresado por terminales presinápticas en los sistemas nerviosos central y periférico, y se ha demostrado que media en la liberación de glutamato en células gliales (Anderson, C. et al., Drug. Dev. Res., vol. 50, página 92 (2000)).

La localización del receptor P2X7 a células claves del sistema inmunitario, junto con su capacidad de liberar mediadores inflamatorios importantes de estas células, sugiere una función potencial de los antagonistas de los receptores P2X7 en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades que incluyen dolor y trastornos neurodegenerativos. Estudios preclínicos in vivo recientes ha implicado directamente al receptor P2X7 en el dolor inflamatorio y en el dolor neuropático (Dell'Antonio et al., Neurosci. Lett., vol. 327, pp. 87-90 (2002); Chessell, IP., et al., Pain, vol. 114, pp. 386396 (2005); Honore et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 319, pp. 1376-1385 (2006)) mientras que hay datos in vitro que sugieren que los receptores P2X7 median en la muerte inducida por las células microgliales de neuronas corticales (Skaper, S.D., et al., Glia, vol. 54, pp. 234-242 (2006)). Además, el aumento del receptor P2X7 se ha observado alrededor de placas º-amiloides en un modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Alzheimer (Parvathenani, L. et al., J. Biol. Chem., vol. 278(15), pp. 13309-13317 (2003)).

El documento WO 2005/019182 (Bayer Healthcare AG) describe derivados de

pirazol con actividad antagonista de P2X7 que están sustituidos en la posición 4 con

un grupo metilbenzamida.

La presente invención proporciona compuestos que modulan la función de los receptores P2X7 y son capaces de antagonizar los efectos del ATP en el receptor P2X7 (antagonistas de los receptores P2X7). En un primer aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 y R2 representan alquilo C1-6, fenilo, o cicloalquilo C3-6, estando cualquiera opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, y cualquiera de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de benceno que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno;

o R4 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo C5-7; con la condición de que cuando R5 y R9 se seleccionan ambos de hidrógeno o flúor, por lo menos uno de R6, R7 y R8 es un átomo de halógeno, o R6, R7 y R8 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y CF3, y uno, pero no más de uno de R6, R7 y R8 es metilo o CF3.

En una realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) es distinto de la N-[1-(4-bromofenil)propil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida.

En una realización de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (IA), o su sal farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 y R2 representan alquilo C1-6, fenilo, o cicloalquilo C3-6, estando cualquiera opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; R3, R4, R5, R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, y cualquiera de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; o R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de benceno que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno;

15 con la condición de que cuando R3 y R7 se seleccionan ambos de hidrógeno o flúor, por lo menos uno de R4, R5 y R6 es un átomo de halógeno, o no más de uno de R4, R5 y R6 es un grupo CF3. En una realización de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (IB), o su sal farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1 y R2 representan alquilo C1-6, fenilo, o cicloalquilo C3-6, pudiendo estar cualquiera opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; R3, R4, R5, R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; con la condición de que cuando R3 y R7 representan ambos hidrógeno, al menos uno de R4, R5 y R6 es un átomo de halógeno.

Tal como se emplea en la presente, el término "alquilo" (cuando se usa como un grupo o como parte de un grupo) se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos 1 y a lo sumo 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitación: metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, i-propilo, n-hexilo e i-hexilo.

Tal como se emplea en la presente, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen el número indicado de átomos de carbono, en las que al menos un enlace carbono-carbono es un doble enlace. Los ejemplos de alquenilo incluyen, aunque sin limitación, etenilo, propenilo, n-butenilo, ibutenilo, n-pentenilo e i-pentenilo.

Tal como se emplea en la presente, el término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono, en la que al menos un enlace carbono-carbono es un triple enlace. Los ejemplos de alquinilo incluyen, aunque sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo, ipentinilo, n-pentinilo, i-hexinilo y n-hexinilo.

El término “cicloalquilo”, a menos que se indique lo contrario, significa un anillo cerrado no aromático de 3 a 8 miembros, por ejemplo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

El término “halógeno” se utiliza en la presente para describir, salvo que se indique lo contrario, un grupo seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.

En ciertas realizaciones de la invención, R1 y R2 representan independientemente alquilo C1-6 no sustituido, trifluorometilo, fenilo o cicloalquilo C3-6. En una realización, R1 y R2 representan independientemente alquilo C1-6 no sustituido

o trifluorometilo. En otra realización, R1 y R2 representan independientemente metilo o trifluorometilo. En otra realización, R1 representa trifluorometilo, y R2 representa metilo.

En ciertas realizaciones de la invención, R3 y R4 representan...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

20 2. Un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 representan independientemente alquilo C1-6 no sustituido, trifluorometilo, fenilo o cicloalquilo C3-6. 3. Un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1 ó 2, en el que R3 y R4 representan ambos hidrógeno.

25 4. Un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o metilo.

5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es: N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-2-[3-metil-5-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]acetamida (E1)

**(Ver fórmula)**

N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-2-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E2)

**(Ver fórmula)**

N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-2-[5-(1,1-dimetiletil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]acetamida 5 (E3)

**(Ver fórmula)**

N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E4)

**(Ver fórmula)**

2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-[(2,3,4-trifluorofenil)metil]acetamida (E5)

**(Ver fórmula)**

N-[(2-bromofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E6)

**(Ver fórmula)**

N-[(4-clorofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E7)

**(Ver fórmula)**

N-[(2,4-diclorofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E8)

**(Ver fórmula)**

N-[(3,4-diclorofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E9)

**(Ver fórmula)**

N-[(3,5-diclorofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E10)

**(Ver fórmula)**

10 N-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E11)

**(Ver fórmula)**

N-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E12)

**(Ver fórmula)**

N-[(3-clorofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E13)

**(Ver fórmula)**

N-[(2-cloro-5-fluorofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E14)

**(Ver fórmula)**

N-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E15)

**(Ver fórmula)**

N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E16)

**(Ver fórmula)**

N-[(2,5-diclorofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E17)

**(Ver fórmula)**

N-[(2-clorofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E18)

**(Ver fórmula)**

N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E19)

**(Ver fórmula)**

2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}acetamida (E20)

**(Ver fórmula)**

2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}acetamida (E21)

**(Ver fórmula)**

N-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E22)

**(Ver fórmula)**

10 N-[(2,4-dimetilfenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E23)

**(Ver fórmula)**

N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E24)

**(Ver fórmula)**

N-[(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E25)

**(Ver fórmula)**

N-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E26)

**(Ver fórmula)**

N-[(6-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)metil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E27)

**(Ver fórmula)**

2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-[(2-metilfenil)metil]acetamida (E28)

**(Ver fórmula)**

10 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}acetamida (E29)

**(Ver fórmula)**

N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-2-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)acetamida (E30)

**(Ver fórmula)**

2-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-N-[(2,3,4-trifluorofenil)metil]acetamida (E31)

**(Ver fórmula)**

2-[3,5-bis(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]acetamida (E32)

**(Ver fórmula)**

2-[3,5-bis(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(2,3,4-trifluorofenil)metil]acetamida (E33)

**(Ver fórmula)**

N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-2-[3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetamida

**(Ver fórmula)**

N-[(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil]-2-[3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetamida (E35)

**(Ver fórmula)**

N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4il]acetamida (E36)

**(Ver fórmula)**

2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]acetamida (E37)

**(Ver fórmula)**

o su sal farmacéuticamente aceptable. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)

o su sal farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 10 anteriores, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 7. Un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en terapia. 8. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un sujeto 15 humano o animal que padece dolor, inflamación o una enfermedad neurodegenerativa.

9. El uso de un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, la inflamación o una enfermedad neurodegenerativa.

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