DERIVADOS DE INDOL O DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL PARA MODULAR LA IKB QUINASA.

Compuesto de la fórmula I **Fórmula** y/o una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula I,

en que X y M son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un átomo de N o CH, R1 y R11 son idénticos o diferentes, y representan, independientemente uno de otro, 1. un átomo de hidrógeno, 2. F, Cl, I o Br, 3. -alquilo (C1-C4), 4. -CN, 5. -CF3, 6. -OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), 7. -N(R5)-R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), 8. -C(O)-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), o 9. -S(O)x-R5, en que x significa el número entero cero, 1 ó 2, y R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), R2 representa 1. un radical heteroarilo del grupo 3-hidroxipirro-2,4-diona, imidazol, imidazolidina, imidazolina, indazol, isotiazol, isotiazolidina, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, morfolina, oxazol, 1,3,4-oxadiazol, oxadiazolidindiona, oxadiazolona, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-óxido, 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol, 5-oxo-1,2,4- tiadiazol, piperazina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, pirimidina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolina, triazol o triazolona, y y el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, inde25 pendientemente una de otra, con 1.1 -C(O)-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), 1.2 -alquilo (C1-C4), 1.3 -O-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), 1.4 -N(R5)-R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), 1.5 halógeno, o 1.6 un radical ceto, 2. -C(O)-OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-C4), 3. -C(O)-OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-C4), o 4. -C(O)-N(R7)-R8, en que R7 y R8 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, -alquil (C1-C4)-OH, -O-alquilo (C1-C4) o -(alquilo C1-C4), R3 representa un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-C4), R4 representa 1. un radical heteroarilo del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-óxidos, triazolonas, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidinadiona, triazol, 3- hidroxipirro-2,4-dionas, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, β-carbolina y derivados de ciclopenta o derivados de ciclohexa, condensados con benzo, de estos radicales heteroarilo, en que el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C5), -alcoxi (C1-C5), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-C4), metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi (C1-C4)- carbonilo, o

La invención se refiere a derivados de indol o a derivados de bencimidazol que inhiben IκB quinasa, a procedimientos para prepararlos y a su uso como medicamento.

En la solicitud de patente WO 94/12478 se describen, entre otros, derivados de indol que inhiben la agregación de las 5 plaquetas de la sangre. En las solicitudes de patente WO 01/00610 y WO 01/30774 se describen derivados de indol y derivados de bencimidazol que son capaces de modular NFκB.

NFκB es un factor de transcripción heterodímero, que es capaz de activar un gran número de genes que codifican, entre otros, citoquinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-2, TNFα o IL-6. NFκB está presente en el citosol de las células en donde está complejado con su inhibidor IκB que se produce en la naturaleza. La estimulación de las células, 10 por ejemplo por parte de citoquinas, conduce a que el IκB sea fosforilado y disgregado subsiguientemente de forma proteolítica. Esta disgregación proteolítica conduce a la activación de NFκB que luego migra al núcleo de la célula en donde activa a un gran número de genes proinflamatorios.

En enfermedades tales como artritis reumatoide (en relación con la inflamación), osteoartritis, asma, infarto de corazón, enfermedades de Alzheimer, diabetes tipo II, "enfermedad del intestino inflamatorio" o aterosclerosis, NFκB es activado 15 más allá de su grado normal. La inhibición de NFκB es también valiosa en el tratamiento del cáncer, ya que se utiliza en un tratamiento de este tipo por si misma o para aumentar la terapia citostática. Pudo demostrarse que medicamentos tales como glucocorticoides, salicilatos o sales de oro, que se utilizan en la terapia del reumatismo, inhiben la cadena de la señal de activación de NFκB en diversos puntos o interfieren directamente en la transcripción de los genes. 20

La primera etapa en la cascada de señales antes mencionada es la disgregación de IκB. Esta fosforilación es regulada por la IκB quinasa específica. Hasta la fecha, no se conocen inhibidores que inhiban específicamente la IκB quinasa.

El inconveniente de los inhibidores conocidos de la IκB quinasa es la carente especificidad para inhibir únicamente una clase de quinasas. Por ejemplo, la mayoría de los inhibidores de la IκB quinasa inhiben varias quinasas diferentes al mismo tiempo, ya que las estructuras de los dominios catalíticos de estas quinasas son similares. Por consiguiente, los 25 inhibidores actúan, de una manera indeseable, sobre muchas enzimas, incluidas las que poseen la función vital.

En la solicitud de patente WO 01/30774 ya se han descrito derivados de indol que son capaces de modular NFκB y que exhiben un fuerte efecto inhibidor sobre la IκB quinasa. Sin embargo, los compuestos dados a conocer en el documento WO 01/30774, y que se describen en los ejemplos, muestran también un potente efecto inhibidor sobre otras quinasas tales como la proteína quinasa dependiente de cAMP, la proteína quinasa C o la caseína quinasa II. Sin 30 embargo, cuando se mejora su especificidad, algunos de estos derivados de indol muestran una disminución en su capacidad de inhibir la IκB quinasa. Además, el nivel de plasma sanguíneo que puede conseguirse con los compuestos descritos en el documento WO 01/30774 es insuficiente para administrar estos derivados por vía oral.

En un esfuerzo por obtener compuestos eficaces para tratar artritis reumatoide (asociada con la inflamación), osteoartritis, asma, infarto de corazón, enfermedades de Alzheimer, enfermedades cancerígenas (potenciación de las 35 terapias con agentes citotóxicos) o aterosclerosis, se ha encontrado ahora que los derivados de indol y los derivados de bencimidazol de acuerdo con la invención no adolecen de los inconvenientes antes mencionados. Los derivados de indol y derivados de bencimidazol de acuerdo con la invención son potentes inhibidores de la IκB quinasa, inhibiendo a este respecto las quinasas de modo muy selectivo, y presentan un alto nivel en el plasma sanguíneo después de la administración oral. 40

Por lo tanto, la invención se refiere al compuesto de fórmula I

y/o una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula I, en que

X y M son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un átomo de N o CH,

R1 y R11 son idénticos o diferentes, y representan, independientemente uno de otro, 5

1. un átomo de hidrógeno,

2. F, Cl, I o Br,

3. -alquilo (C1-C4),

4. -CN,

5. -CF3, 10

6. -OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

7. -N(R5)-R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

8. -C(O)-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), o

9. -S(O)x-R5, en que x significa el número entero cero, 1 ó 2, y R5 representa un átomo de hidrógeno o 15 -alquilo (C1-C4),

R2 representa 1. un radical heteroarilo del grupo 3-hidroxipirro-2,4-diona, imidazol, imidazolidina, imidazolina, indazol,

isotiazol, isotiazolidina, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, morfolina, oxazol, 1,3,4-oxadiazol, 20 oxadiazolidindiona, oxadiazolona, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-óxido, 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol, piperazina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, pirimidina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolina, triazol o triazolona, y

y el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con 25

1.1 -C(O)-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

1.2 -alquilo (C1-C4),

1.3 -O-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

1.4 -N(R5)-R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), 30

1.5 halógeno, o

1.6 un radical ceto,

2. -C(O)-OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-C4),

3. -C(O)-OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-C4), o

4. -C(O)-N(R7)-R8, en que R7 y R8 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, -alquil (C1-C4)-OH, -O-alquilo (C1-C4) o -(alquilo C1-C4), 5

R3 representa un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-C4),

R4 representa 1. un radical heteroarilo del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-óxidos, triazolonas, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidinadiona, triazol, 3-hidroxipirro-2,4-dionas, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, β-carbolina y derivados de ciclopenta o derivados de 10 ciclohexa, condensados con benzo, de estos radicales heteroarilo,

en que el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C5), -alcoxi (C1-C5), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-C4), metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi (C1-C4)-carbonilo, o 15

2. un radical arilo del grupo fenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, y

el radical arilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C5), -alcoxi (C1-C5), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-C4), metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi 20 (C1-C4)-carbonilo.

La invención se refiere, además, a compuestos de la fórmula I, en que

X y M son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un átomo de N o CH,

R1 y R11 son como se definen antes en los apartados 1. a 9.,

R2... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula I

y/o una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula I, en que 5

X y M son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un átomo de N o CH,

R1 y R11 son idénticos o diferentes, y representan, independientemente uno de otro,

1. un átomo de hidrógeno,

2. F, Cl, I o Br,

3. -alquilo (C1-C4), 10

4. -CN,

5. -CF3,

6. -OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

7. -N(R5)-R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), 15

8. -C(O)-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), o

9. -S(O)x-R5, en que x significa el número entero cero, 1 ó 2, y R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

R2 representa 1. un radical heteroarilo del grupo 3-hidroxipirro-2,4-diona, imidazol, imidazolidina, imidazolina, indazol,

isotiazol, isotiazolidina, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, morfolina, oxazol, 1,3,4-oxadiazol, 20 oxadiazolidindiona, oxadiazolona, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-óxido, 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol, piperazina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, pirimidina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolina, triazol o triazolona, y

y el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, inde-pendientemente una de otra, con 25

1.1 -C(O)-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

1.2 -alquilo (C1-C4),

1.3 -O-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

1.4 -N(R5)-R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de

hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

1.5 halógeno, o

1.6 un radical ceto,

2. -C(O)-OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-C4),

3. -C(O)-OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-C4), o 5

4. -C(O)-N(R7)-R8, en que R7 y R8 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, -alquil (C1-C4)-OH, -O-alquilo (C1-C4) o -(alquilo C1-C4),

R3 representa un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-C4),

R4 representa 1. un radical heteroarilo del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-óxidos, triazolonas, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidinadiona, triazol, 3-10 hidroxipirro-2,4-dionas, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, β-carbolina y derivados de ciclopenta o derivados de ciclohexa, condensados con benzo, de estos radicales heteroarilo,

en que el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C5), -alcoxi (C1-C5), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, 15 hidroxi-alquilo (C1-C4), metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi (C1-C4)-carbonilo, o

2. un radical arilo del grupo fenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, y

el radical arilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente 20 una de otra, con -alquilo (C1-C5), -alcoxi (C1-C5), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-C4), metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi (C1-C4)-carbonilo.

2. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que 25

X y M son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, un átomo de N o CH,

R1 y R11 son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro,

1. un átomo de hidrógeno,

2. F, Cl, I o Br,

3. -alquilo (C1-C4), 30

4. -CN,

5. -CF3,

6. -OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

7. -N(R5)-R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), 35

8. -C(O)-R5, en que R5 es un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), o

9. -S(O)x-R5, en que x es el número entero cero, 1 ó 2, y R5 es un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

R2 representa 1. un radical heteroarilo del grupo imidazol, isotiazol, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, 1,3,4-oxadiazol, oxadiazolidinadiona, 1,2,3,5-oxadiazolona, oxazol, 5-oxo-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol, tetra-40 zol, tiadiazol, tiazol, triazol o triazolona, y

el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con

1.1 un radical ceto,

1.2 F, Cl, I o Br, o

1.3 -alquilo (C1-C2), o 5

2. -C(O)-N(R7)-R8, en que R7 y R8 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, -alquil (C1-C4)-OH, -O-alquilo (C1-C4) o -alquilo (C1-C4),

R3 representa un átomo de hidrógeno, metilo o etilo,

R4 representa 1. un radical heteroarilo del grupo de los anillos insaturados, parcialmente saturados o completamente saturados, que se derivan de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, 10 pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, triazol o isotiazol,

en que el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C4), -alcoxi (C1-C4), F, Cl, I, Br, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-C4), metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi (C1-C4)-carbonilo, o 15

2. fenilo, y fenilo está no sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, indepen-dientemente una de otra, con F, Cl, I, Br, CF3, -OH, -alquilo (C1-C4) o -alcoxi (C1-C4).

3. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de la fórmula I es

[(S)-2-difenilamino-1-(5-oxo-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico, 20

{1-carbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico,

[(S)-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(fenil-piridin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico,

{1-carbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amida del ácido 2-(2-amino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico, 25 [2-[(4-fluro-fenil)-piridin-2-il-amino]-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico,

[1-carbamoil-2-(fenil-tiazol-2-il-amino)-etil]-amida del ácido (S)-2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico,

[1-metoxicarbamoil-2-(fenil-piridin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido (S)-2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico, 30

{1-carbamoil-2-[(fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amida del ácido 2-(2-amino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico,

{1-carbamoil-2-[(fenil)-pirimidin-2-il-amino]-etil}-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico,

[1-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico,

ácido (S)-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carbonil]-amino}-3-[fenil-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amino]- 35 propiónico,

1-carbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amino]-etil}-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico,

((S)-1-carbamoil-2-difenilamino-etil)-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico,

{1-carbamoil-2-[(fenil)-pirimidin-2-il-amino]-etil}-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-bencimidazol-5-40 carboxílico, o

{1-carbamoil-2-[(fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amida del ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-bencimidazol-5-

carboxílico.

4. Procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque

a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV

5

en que R1, R2 y R4 son como se definen en la fórmula I, con un cloruro de ácido o un éster activado del compuesto de la fórmula III,

en que D1 significa -COOH y R11, X, M y R3 son como se definen en la fórmula I, en presencia de una base o, eventualmente, de un agente deshidratante en solución, y se convierte en un compuesto de la 10 fórmula I,

b) se separa un compuesto de la fórmula I, que ha sido preparado por el procedimiento a) y que, en virtud de su estructura química, aparece en formas enantiómeras, en los enantiómeros puros por medio de la formación de sales con ácidos o bases puros en cuanto a los enantiómeros, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatización utilizando compuestos quirales puros en cuanto a los enantiómeros 15 tales como aminoácidos, separando los diastereoisómeros resultantes y eliminando los grupos auxilares quirales, o

c) se aísla el compuesto de la fórmula I que ha sido preparado por los procedimientos a) o b) en forma libre o, en caso de estar presentes grupos de carácter ácido o básico, se convierte en sales fisiológicamente toleradas. 20

5. Producto farmacéutico, caracterizado por un contenido eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula I y/o una forma opcionalmente estereoisómera del compuesto de la fórmula I, junto con una sustancia de vehículo, aditivo y/u otros compuestos activos y sustancias auxiliares farmacéuticamente adecuados y fisiológicamente tolerados.

6. Uso del compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un producto 25 farmacéutico para la profilaxia y terapia de todas las enfermedades cuyo curso implica una actividad incrementada de la IκB quinasa.

7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque las enfermedades son enfermedades crónicas del aparato locomotor tales como artritis inflamatorias, inmunológicamente agudas o agudas mediadas por el metabolismo y crónicas, artropatías, artritis reumatoide, o enfermedades degenerativas de las articulaciones tales como osteoartrosis, 30 espondilosis, diabetes tipo II, enfermedad del intestino inflamatorio, pérdida de cartílago tras un trauma de la articulación o un período relativamente largo de inmovilización de la articulación después de lesiones de menisco o rótula o roturas de ligamento, o enfermedades del tejido conjuntivo tales como colagenosis y enfermedades periodontales, mialgias y perturbaciones del metabolismo de los huesos, o enfermedades que son debidas a una sobre-expresión del factor de necrosis de tumores alfa (TNFα) o a una concentración incrementada del TNFα tales 35 como caquexia, esclerosis múltiple, trauma craneocerebral, enfermedad de Crohn y úlceras intestinales, o enfermedades tales como aterosclerosis, estenosis, ulceración, enfermedades de Alzheimer, abatimiento muscular, enfermedades cancerígenas, infarto cardíaco, gota, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, infecciones víricas

tales como gripe, hepatitis, infecciones por VIH, SIDA o enfermedades provocadas por adenovirus o virus herpes, infecciones parasitarias tales como malaria o lepra, infecciones por hongos o levaduras, meningitis, enfermedades crónicas de los pulmones inflamatorios tales como bronquitis crónica o asma, síndrome del dolor respiratorio agudo, sinovitis aguda, tuberculosis, psoriasis, diabetes, tratamiento de reacciones de rechazo agudas o crónicas de parte del receptor de órganos contra el órgano trasplantado, enfermedades crónicas de injerto frente a huésped y enfermedades 5 vasculares inflamatorias.