DERIVADOS DE FTALAZINONA.

Un compuesto de la fórmula: o un isómero (excluyendo los isómeros constitucionales),

sal o solvato de este, en el que: A y B representan conjuntamente un anillo bencénico fusionado; RL es un grupo fenilo sustituido en la posición meta por el grupo R2 y sustituido opcionalmente además en la posición para por un grupo seleccionado entre halógeno y alcoxi C1-4; en que R2 se selecciona entre: a) en que: n es 0; Y es CRC1RC2; RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7 y RC8 se seleccionan independientemente entre H, R, SR, NHC(=O)OR y alquilo C1-4 sustituido por arilo C5-7, en que R es alquilo C1-10 o arilo C5-6 sustituido opcionalmente por alquilo C1-4; RC4 y RC6, RC6 y RC8 o RC8 y RC2 pueden formar juntos opcionalmente un enlace doble; RC1 y RC2, RC5 y RC6 o RC7 y RC8 pueden formar opcionalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo carbocíclico o heterocíclico C5-7 espirofusionado y RC5 y RC7 o RC7 y RC1 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente con grupos nitro, alquilo C1-4 o arilo C5-6; b) en que: m es 0 ó 1; X se selecciona entre NRN2 y CRC9RC10; RN2 se selecciona entre H y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente por arilo C5-7 o heterociclilo C3-7; RC9, RC10, RC11, RC12, RC13 y RC14 se seleccionan independientemente entre H, R, SR y NHC(=O)OR R y alquilo C1-4 sustituido por arilo C5-7, en que R es como se ha definido anteriormente; RC12 y RC10 o RC10 y RC14 pueden formar juntos opcionalmente un enlace doble; RC11 y RC12, RC9 y RC10 o RC13 y RC14 pueden formar opcionalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo carbocíclico o heterocíclico C5-7 espirofusionado y RC11 y RC9 o RC9 y RC13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente con grupos nitro, alquilo C1-4 o arilo C5-6; en que los grupos alquilo pueden estar parcial o totalmente insaturados

La presente invención se refiere a derivados de ftalazinona y a su uso como productos farmacéuticos. En particular, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos para inhibir la actividad de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa, también conocida como poli(ADP-ribosa)sintasa y poli-ADP-ribosiltransferasa y denominada comúnmente PARP. 5

La enzima PARP de mamíferos (una proteína multidominio de 113 kDa) has sido implicada en la señalización de daños en el ADN a través de su capacidad de reconocer y unirse rápidamente a roturas de ADN monocatenario o bicatenario (D'Amours y col., 1999, Biochem. J. 342: 249-268).

Varias observaciones han llevado a la conclusión de que la PARP participa en diversas funciones relacionadas con el ADN, como amplificación génica, división celular, diferenciación, apoptosis, reparación por escisión 10 de bases del ADN, y también actúa sobre la longitud de los telómeros y la estabilidad cromosómica (d'Adda di Fagagna y col., 1999, Nature Gen., 23(1): 76-80).

Los estudios sobre el mecanismo por el que la PARP modula la reparación del ADN y otros procesos han demostrado su importancia en la formación de cadenas de poli(ADP-ribosa) dentro del núcleo celular (Althaus, F. R. y Richter, C., 1987, ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlín). La 15 PARP activada y unida al ADN utiliza NAD para sintetizar poli(ADP-ribosa) en diversas proteínas diana nucleares, como la topoisomerasa, las histonas y la PARP misma (Rhun y col., 1998, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 1-10). La poli(ADP-ribosil)ación también se ha asociado con la transformación maligna. Por ejemplo, la actividad de la PARP es mayor en los núcleos aislados de fibroblastos transformados con SV40, mientras que tanto las células leucémicas como las células de cáncer de colon muestran mayor actividad enzimática que los leucocitos normales equivalentes y la 20 mucosa del colon (Miwa y col., Arch. Biochem. Biophys., 181: 313-321; Burzio y col., 1975, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 149: 933-938; Hirai y col., 1983, Cancer Res., 43: 3441-3446).

Se ha usado una serie de inhibidores de bajo peso molecular de la PARP para elucidar el papel funcional de la poli(ADP-ribosil)ación en la reparación del ADN. En células tratadas con agentes alquilantes, la inhibición de la PARP conduce a un marcado aumento de la rotura de las cadenas de ADN y la muerte celular (Durkacz y col., 1980, 25 Nature, 283: 593-596; Berger, N. A., 1985, Radiation Research, 101: 4-14).

Posteriormente se ha demostrado que tales inhibidores aumentan los efectos de la respuesta a la radiación mediante la supresión de la reparación de un daño potencialmente letal (Ben-Hur y col., 1984, British Journal of Cancer, 49 (supl. VI): 34-42; Schlicker y col., 1999, Int. J. Radiat. Biol., 75: 91-100). Se ha descrito que los inhibidores de la PARP son efectivos en la radiosensibilización de células tumorales hipóxicas (documentos US 5.032.617, US 30 5.215.738 y US 5.041-653).

Además, los animales con el gen PARP inactivado (PARP -/-) muestran inestabilidad genómica en respuesta a agentes alquilantes y radiación  (Wang y col., 1995, Genes Dev., 9: 509-520; Menissier de Murcia y col., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 7303-7307).

También se ha demostrado un papel de la PARP en ciertas enfermedades vasculares, choque 35 septicémico, lesiones isquémicas y neurotoxicidad (Cantoni y col., 1989, Biochim. Biophys. Acta, 1014: 1-7; Szabo y col., J. Clin. Invest., 100: 723-735). El daño en el ADN por el radical oxígeno que conduce a roturas de la cadena en el ADN, reconocidas posteriormente por la PARP, es uno de los factores de mayor importancia en tales estados de enfermedad, como han demostrado los estudios sobre inhibidores de la PARP (Cosi y col., 1994, J. Neurosci. Res., 39: 38-46; Said y col., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 4688-4692). Más recientemente, se ha demostrado que la 40 PARP desempeña un papel en la patogénesis del choque hemorrágico (Liaudet y col., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(3): 10203-10208). Muchas de estas enfermedades se producen a consecuencia de enormes pérdidas de células y daño en los tejidos causado por la activación de la PARP.

También se ha demostrado que la inhibición de la actividad de la PARP bloquea eficazmente una infección retrovírica de las células de mamíferos. Se ha observado que tal inhibición de las infecciones por vectores 45 retrovíricos recombinantes tiene lugar en diversos tipos celulares diferentes (Gaken y col, 1996, J. Virology, 70(6): 3992-4000). Por lo tanto, se han desarrollado inhibidores de la PARP para su uso en tratamientos antivíricos y en el tratamiento del cáncer (documento WO 91/18591).

Además, se ha especulado que la inhibición de la PARP retrasa la aparición de las características del envejecimiento en los fibroblastos humanos (Rattan y Clark, 1994, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2): 665-672). 50 Esto puede estar relacionado con el papel que la PARP desempeña en el control de la función telomérica (d'Adda di Fagagna y col., 1999, Nature Gen., 23(1): 76-80).

El documento US 5.874.444 describe una serie de inhibidores de la PARP, entre los cuales está la 1(2H)-ftalazinona (100):

El equipo de investigación que incluye a los presentes inventores ha descubierto previamente que ciertos derivados de la 1(2H)-ftalazinona y otros compuestos relacionados inhiben la actividad de la PARP y estos compuestos se describen en el documento PCT/GB 01/04729, presentado el 25 de octubre de 2001 y en la solicitud de patente de los EE. UU. con el n° de serie 10/021.506, presentada el 30 de octubre de 2001, que se incorporan a este documento 5 por referencia.

Al continuar la investigación, los presentes inventores han descubierto que las clases siguientes de derivados de 1(2H)-ftalazinona y compuestos relacionados también inhiben la actividad de la PARP.

El primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula:

10

o un isómero, sal o solvato, en la que:

A y B representan conjuntamente un anillo bencénico fusionado;

RL es un grupo fenilo sustituido en la posición meta por el grupo R2 y sustituido opcionalmente además en la posición para por un grupo seleccionado entre halógeno y alcoxi C1-4; en que R2 se selecciona entre:

a) 15

en que:

n es 0;

Y es CRC1RC2;

RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7 y RC8 se seleccionan independientemente entre H, R, SR, NHC(=O)OR y 20 alquilo C1-4 sustituido por arilo C5-7, en que R es alquilo C1-10 o arilo C5-6 sustituido opcionalmente por alquilo C1-4;

RC4 y RC6, RC6 y RC8 o RC8 y RC2 pueden formar juntos opcionalmente un enlace doble;

RC1 y RC2, RC5 y RC6 o RC7 y RC8 pueden formar opcionalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo carbocíclico o heterocíclico C5-7 espirofusionado y

RC5 y RC7 o RC7 y RC1 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un sistema de 25

anillos carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente con grupos nitro, alquilo C1-4 o arilo C5-6;

b)

en que:

m es 0 ó 1; 5

X se selecciona entre NRN2 y CRC9RC10;

RN2 se selecciona entre H y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente por arilo C5-7 o heterociclilo C3-7;

RC9, RC10, RC11, RC12, RC13 y RC14 se seleccionan independientemente entre H, R, SR y NHC(=O)OR y alquilo C1-4 sustituido por arilo C5-7, en que R es como se ha definido anteriormente;

RC12 y RC10 o RC10 y RC14 pueden formar juntos opcionalmente un enlace doble; 10

RC11 y RC12, RC9 y RC10 o RC13 y RC14 pueden formar opcionalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo carbocíclico o heterocíclico C5-7 espirofusionado y

RC11 y RC9 o RC9 y RC13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente con grupos nitro, alquilo C1-4 o arilo C5-6;

en que los grupos alquilo pueden estar parcial o totalmente insaturados. 15

1. Un compuesto de la fórmula:

o un isómero (excluyendo los isómeros constitucionales), sal o solvato de este, en el que:

A y B representan conjuntamente un anillo bencénico fusionado; 5

RL es un grupo fenilo sustituido en la posición meta por el grupo R2 y sustituido opcionalmente además en la posición para por un grupo seleccionado entre halógeno y alcoxi C1-4; en que R2 se selecciona entre:

a)

en que: 10

n es 0;

Y es CRC1RC2;

RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7 y RC8 se seleccionan independientemente entre H, R, SR, NHC(=O)OR y alquilo C1-4 sustituido por arilo C5-7, en que R es alquilo C1-10 o arilo C5-6 sustituido opcionalmente por alquilo C1-4;

RC4 y RC6, RC6 y RC8 o RC8 y RC2 pueden formar juntos opcionalmente un enlace doble; 15

RC1 y RC2, RC5 y RC6 o RC7 y RC8 pueden formar opcionalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo carbocíclico o heterocíclico C5-7 espirofusionado y

RC5 y RC7 o RC7 y RC1 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente con grupos nitro, alquilo C1-4 o arilo C5-6;

b) 20

en que:

m es 0 ó 1;

X se selecciona entre NRN2 y CRC9RC10;

RN2 se selecciona entre H y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente por arilo C5-7 o heterociclilo C3-7;

RC9, RC10, RC11, RC12, RC13 y RC14 se seleccionan independientemente entre H, R, SR y NHC(=O)OR y 5 alquilo C1-4 sustituido por arilo C5-7, en que R es como se ha definido anteriormente;

RC12 y RC10 o RC10 y RC14 pueden formar juntos opcionalmente un enlace doble;

RC11 y RC12, RC9 y RC10 o RC13 y RC14 pueden formar opcionalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo carbocíclico o heterocíclico C5-7 espirofusionado y

RC11 y RC9 o RC9 y RC13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un 10 sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente con grupos nitro, alquilo C1-4 o arilo C5-6;

en que los grupos alquilo pueden estar parcial o totalmente insaturados.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que RL es un grupo fenilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 = a).

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que RC1 y RC2 se seleccionan independientemente entre H 15 y R.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que RC1 y RC2 son los dos H.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que ninguno de RC2, RC4, RC6 y RC8 forma un enlace doble, no hay anillos espirofusionados y ni RC5 y RC7 ni RC7 y RC1 forman un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico. 20

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que RC3, RC4, RC5, RC6, RC7 y RC8 se seleccionan independientemente entre H y R.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que RC3, RC4, RC5, RC6, RC7 y RC8 son todos H.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 = b).

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que m es 0. 25

11. Un compuesto según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que RN2 se selecciona entre H y alquilo C1-4 sin sustituir.

12. Un compuesto según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que X es CRC9RC10.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que RC9 y RC10 se seleccionan independientemente entre H y R. 30

14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que RC9 y RC10 son los dos H.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en el que ninguno de RC10, RC12 y RC14 forma un enlace doble, no hay anillos espirofusionados y ni RC11 y RC9 ni RC9 y RC13 forman un sistema de anillos sustituido opcionalmente.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, en el que RC11, RC12, RC13 y RC14 se 35 seleccionan independientemente entre H y R.

17. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que RC11, RC12, RC13 y RC14 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 y fenilo sustituidos opcionalmente.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, en el que al menos dos de RC11, RC12, RC13 y RC14 son H. 40

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.

21. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la preparación de un medicamento para:

a) el tratamiento de enfermedades vasculares;

choque septicémico; choque hemorrágico; lesiones isquémicas, tanto cerebrales como cardiovasculares; lesiones por reperfusión, neurotoxicidad cerebral y cardiovascular, incluyendo tratamientos agudos y crónicos para la apoplejía y la 5 enfermedad de Parkinson; enfermedades inflamatorias, como artritis; esclerosis múltiple; efectos secundarios de la diabetes; así como el tratamiento agudo de la citotoxicidad después de la cirugía cardiovascular;

b) usar como auxiliar en el tratamiento del cáncer o para la potenciación de células tumorales para su tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos.

22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usar en: 10

a) el tratamiento de enfermedades vasculares;

choque septicémico; choque hemorrágico; lesiones isquémicas, tanto cerebrales como cardiovasculares; lesiones de reperfusión, neurotoxicidad cerebral y cardiovascular, incluyendo tratamientos agudos y crónicos para la apoplejía y la enfermedad de Parkinson; enfermedades inflamatorias, como artritis; esclerosis múltiple; efectos secundarios de la diabetes; así como el tratamiento agudo de la citotoxicidad después de la cirugía cardiovascular; 15

b) usar como auxiliar en el tratamiento del cáncer o para la potenciación de células tumorales para su tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos.