DERIVADOS DE BENCILMIDAZOLES COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE BOMBAS DE ÁCIDO.

Derivados de bencilmidazoles como inhibidores selectivos de bombas de ácido Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos. Estos compuestos tienen actividad inhibitoria selectiva de bombas de ácido. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los derivados anteriores para el tratamiento de afecciones patológicos mediados por la actividad moduladora de bombas de ácido; en particular la actividad inhibitoria de bombas de ácido. Está bien establecido que los inhibidores de bombas de protones (PPI) son profármacos que se someten a un reordenamiento químico catalizado por ácidos que les permite inhibir la H + /K + -ATPasa uniéndose covalentemente a sus residuos de Cisteína (Sachs, G. y col., Digestive Diseases and Sciences, 1995, 40, 3S-23S; Sachs y col. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995, 35, 277-305.). Sin embargo, a diferencia de los PPI, los antagonistas de bombas de ácido inhiben la secreción de ácido mediante la inhibición reversible competitiva con potasio de la H + /K + -ATPasa. El SCH28080 es uno de dichos inhibidores reversibles y se ha estudiado extensamente. Otros agentes más recientes (revaprazan, soraprazan, AZD-0865 y CS-526) han entrado a formar parte de pruebas clínicas, confirmando su eficacia en seres humanos (Pope, A.; Parsons, M., Trends in Pharmacological Sciences, 1993,14, 323-5; Vakil, N., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004, 19, 1041-1049.). En general, se ha encontrado que los antagonistas de bombas de ácido son útiles para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, incluyendo enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad de reflujo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID), gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo no erosivo (NERD), dolor visceral, cáncer, acidez estomacal, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de vías respiratorias o asma (en lo sucesivo, referidas como Enfermedades APA; Kiljander, Toni O, American Journal of Medicine, 2003, 115 (Supl. 3A), 65S- 71S; Ki-Baik Hahm y col., J. Clin. Biochem. Nutr., 2006, 38, (1), 1-8.). El documento WO04/87701 se refiere a algunos compuestos, tales como derivados tricíclicos de bencimidazol, como antagonistas de bombas de ácido. Existe la necesidad de proporcionar nuevos antagonistas de bombas de ácido que sean buenos candidatos a fármacos y aborden las necesidades no satisfechas por los PPI para tratar enfermedades. En particular, los compuestos preferentes deben unirse potentemente a la bomba de ácido mientras muestran poca afinidad por otros receptores y muestran actividad funcional como inhibidores de la secreción de ácido en el estómago. Deben absorberse bien desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. No deben ser tóxicos. Adicionalmente, el candidato a fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y que se formule fácilmente. Sumario de la invención ES 2 365 560 T3 En la presente invención, se ha descubierto ahora que la nueva clase de compuestos tricíclicos que tienen un grupo alquilo sustituido en la posición 1 muestran actividad inhibitoria de bombas de ácido y buena biodisponibilidad como candidatos a fármacos y, de esta forma, son útiles para el tratamiento de afecciones patológicas mediadas por la actividad inhibitoria de bombas de ácido, tales como las Enfermedades APA. La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) siguiente: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que; R 1 representa un grupo alquilo C1-C6 que no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7 2 sustituido con hidroxilo, un grupo cicloalquilo C3-C7 sustituido con hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con hidroxilo, un grupo heteroarilo y un grupo heteroarilo sustituido con halógeno; R 2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 que no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C1- C6; R 3 y R 4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o heteroarilo que no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de deuterio, uno de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C7; o R 3 y R 4 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo acilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6; A representa un grupo arilo o heteroarilo que no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C6, -NR 5 SO2R 6 y -CONR 7 R 8 ; R 5 , R 7 y R 8 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R 6 representa un grupo alquilo C1-C6; y E representa un átomo de oxígeno o NH. También, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno tal como se describe en el presente documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto. También, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno tal como se describe en el presente documento, que además comprende otro agente o agentes farmacológicamente activos. Ejemplos de afecciones mediadas por la actividad moduladora de bombas de ácido incluyen, pero no se limitan a, Enfermedades APA. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno tal como se describe en este documento, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad inhibitoria de bombas de ácido. Además, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en medicina. Preferentemente, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno tal como se describe en este documento, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas a partir de las Enfermedades APA. Los compuestos de la presente invención pueden mostrar una buena actividad inhibitoria de bombas de ácido, menos toxicidad, buena absorción, buena distribución, buena solubilidad, menos afinidad de unión a proteínas diferentes a la bomba de ácido, menos interacción fármaco-fármaco y buena estabilidad metabólica. Descripción detallada de la invención En los compuestos de la presente invención: ES 2 365 560 T3 Cuando R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 y los sustituyentes del grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros y A son el grupo alquilo C1-C6, este grupo alquilo C1-C6 puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 1-etilpropilo y hexilo. De éstos, el alquilo C1-C2 es más preferente; el metilo es más preferente. Cuando R 3 y R 4 son el grupo cicloalquilo C3-C7, éste representa el grupo cicloalquilo que tiene tres a siete átomos de carbono, y los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. De éstos, es preferente el grupo cicloalquilo C3-C5; el ciclopropilo es más preferente. Cuando los sustituyentes de R 1 , R 3 y R 4 son el grupo alcoxi C1-C6, éste representa el átomo de oxígeno sustituido con el dicho grupo alquilo C1-C6, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. De éstos, es preferente un alcoxi C1-C4; es preferente un alcoxi C1-C2; el metoxi es más preferente. 3 ES 2 365 560 T3... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, que es un compuesto de fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que R 1 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxilo, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7 sustituido con hidroxilo, cicloalquilo C3-7 sustituido con hidroxi-alquilo C1-6, arilo, arilo sustituido con hidroxilo, heteroarilo y heteroarilo sustituido con halógeno; R 2 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxilo y alcoxi C1-6; R 3 y R 4 son independientemente H, o un alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre deuterio, halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-7; o R 3 y R 4 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre hidroxilo, oxo, alquilo C1-6, acilo C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6; A es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6, -NR 5 SO2R 6 y -CONR 7 R 8 ; R 5 , R 7 y R 8 son independientemente H o alquilo C1-6; R 6 es alquilo C1-6; y E es O o NH. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 1 es un alquilo C1-6 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxilo, alcoxi C1-6 y heteroarilo; R 2 es alquilo C1-6; R 3 y R 4 son independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre deuterio, hidroxilo y alcoxi C1-6; o R 3 y R 4 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre hidroxilo, oxo, alquilo C1-6, acilo C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6; A es un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6, -NR 5 SO2R 6 y -CONR 7 R 8 ; y E es un átomo de oxígeno. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que ES 2 365 560 T3 R 1 es alquilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxilo, alcoxi C1-6 o heteroarilo; R 3 y R 4 son independientemente H, metilo, -CD3 o 2-hidroxietilo; o R 3 y R 4 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolino; y A es un grupo arilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que está seleccionado de entre: (-)-1-(2-metoxietil)-N,N,2-trimetil-8-fenil-1,6,7,8-tetrahidrocromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxamida; 41 (-)-8-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-N,N,2-trimetil-1,6,7,8-tetrahidrocromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxamida 8-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-N,N,2-trimetil-1,6,7,8-tetrahidrocromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxamida; 8-(4-fluorofenil)-1-(isoxazol-3-ilmetil)-N,N,2-trimetil-1,6,7,8-tetrahidrocromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxamida; N,N-di