DERIVADOS DE ÁCIDO HIDROXÁMICO COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA.

Derivados de ácido hidroxámico como inhibidores de metaloproteinasa La presente invención se refiere a derivados de ácido hidroxámico terapéuticamente activos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y al uso de tales compuestos en medicina. En particular, los compuestos son inhibidores de metaloproteinasas de matriz. Antecedentes de la invención Las metaloproteinasas de matriz (MMP, por sus siglas en inglés) son una familia de endopeptidasas que contienen cinc que pueden escindir biomoléculas grandes tales como colágenos, proteoglicanos y gelatinas. El desequilibrio entre MMP activas e inhibidores endógenos, conduce a ruptura excesiva de tejidos. Los tres principales grupos de MMP son colagenasas, gelatinasas y estromelisinas. Las colagenasas incluyen colagenasa de fibroblasto (MMP-1), colagenasa de neutrófilo (MMP-8) y colagenasa 3 (MMP-13). Las gelatinasas incluyen gelatinasa de 72 kDa (gelatinasa A; MMP-2) y gelatinasa de 92 kDa (gelatinasa B; MMP-9). Las estromelisinas incluyen estromelisina 1 (MMP-3), estromelisina 2 (MMP-10) y matrilisina (MMP-7). Sin embargo hay MMP que no se ajustan completamente a los grupos anteriores, por ejemplo metaloelastasa (MMP-12), MMP de tipo membrana (MT-MMP o MMP-14) y estromelisina 3 (MMP-11). La sobreexpresión y activación de las MMP se han asociado con un amplio intervalo de enfermedades tales como cáncer; artritis reumatoide; artrosis; trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma, bronquitis y enfisema; trastornos cardiovasculares, tales como aterosclerosis; ulceración de la córnea; enfermedades dentales tales como gingivitis y enfermedad periodontal; trastornos neurológicos, tales como esclerosis múltiple y reestenosis. Por ejemplo, se requiere MMP-12 para el desarrollo de enfisema inducido por el humo del tabaco en ratones, Science, 277, 2.002 (1.997). La inhibición de las MMP es por lo tanto una estrategia para el tratamiento de tales condiciones patológicas. Sin embargo, hay pruebas de que la inhibición no selectiva de la actividad de la metaloproteinasa de matriz puede afectar al proceso fisiológico normal que conduce a los efectos secundarios limitantes de la dosis. Se cree que la inhibición selectiva de MMP-12 y/o MMP-9 es una estrategia particularmente pertinente para la intervención en afecciones inflamatorias. Algunas MMP pueden hidrolizar el precursor unido a la membrana del factor de necrosis tumoral de citocinas proinflamatorias (TNF-). Esta escisión produce TNF- soluble maduro y algunos inhibidores de las MMP pueden bloquear la producción de TNF- tanto in vitro como in vivo. Esta acción farmacológica contribuye probablemente a la acción anti-inflamatoria de esta clase de compuestos. Para una revisión reciente de inhibición de MMP como se refleja en la bibliografía de patentes, véase Doherty et. al. Therapeutic Developments in Matrix Metalloproteinase Inhibition; Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2.002, 12, 665-707. Muchos de los inhibidores de MMP de la técnica anterior presentan un grupo de unión de metal de ácido hidroxámico (-CONHOH). Ejemplos incluyen la patente de EE.UU. Nº 5.703.092, la patente europea Nº 0684240 y la solicitud de patente internacional Nº 03/070711. ninguna de estas últimas tres publicaciones describe inhibidores selectivos de MMP-12 referentes a las colagenasas y estromelisinas. Breve descripción de la invención La presente invención proporciona una clase de compuestos que en general son inhibidores selectivos de MMP-12 referentes a las colagenasas y estromelisinas. Además, los compuestos de la invención pueden presentar actividad selectiva hacia MMP-9. Los compuestos de la invención son indicados por lo tanto para el tratamiento de enfermedades mediadas principalmente por MMP-12 y/o MMP-9, especialmente afecciones inflamatorias tales como esclerosis múltiple y fibrosis. Descripción detallada de la invención ES 2 365 731 T3 Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (l) o un enantiómero o diastereómero del mismo o una sal, hidrato o solvato del mismo: 2 en la que: Ar representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R representa hidrógeno o alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; Alq representa un radical alquileno C1-C5 divalente o alquenileno C2-C5 y R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un primer anillo heterocicloalquílico que está opcionalmente condensado con un segundo cicloalquilo C3-C8 o anillo heterocicloalquílico, estando opcionalmente sustituido dicho primer y segundo anillo por al menos un grupo de fórmula (II): en la que m, p y n son independientemente 0 ó 1; ES 2 365 731 T3 Z representa, hidrógeno o un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 átomos de anillo que está opcionalmente condensado con otro anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 átomos de anillo; Alq 1 y Alq 2 representan independientemente radicales alquileno C1-C3 divalentes opcionalmente sustituidos; X representa -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, -C(=0)-, -NH-, -NR3-, -S(02)NH-, -S(02)NR3-, -NHS(02)- o -NR3S(02)-, donde R3 es alquilo C1-C3. Como se usa en la presente memoria la terminología "alquilo (Ca-Cb) " donde a y b son números enteros se refieren a un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono, incluyendo por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo y n-hexilo, dependiendo de los valores de a y b. Como se usa en la presente memoria la terminología "radical alquileno (Ca-Cb) divalente" donde a y b son números enteros se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada que tiene de a a b átomos de carbono y dos valencias no saturadas. Como se usa en la presente memoria la terminología "alquenilo (Ca-Cb) " donde a y b son números enteros se refiere a un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono con al menos un doble enlace de estereoquímica o E o Z donde se pueda aplicar. La terminología incluyen, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2butenilo y 2-metil-2-propenilo, dependiendo de los valores de a y b. Como se usa en la presente memoria la terminología "radical alquenileno (Ca-Cb) divalente" se refiere a una cadena hidrocarbonada que tiene de a a b átomos de carbono, al menos un doble enlace y dos valencias no saturadas. Como se usa en la presente memoria la terminología no calificada "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un anillo o sistema de anillo de 3 a 14 átomos de anillo que son todos carbono e incluye "arilo", "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" como se define a continuación. Como se usa en la presente memoria la terminología no calificada "cicloalquilo" se refiere a un resto alicíclico saturado que tiene de 3-8 átomos de carbono que consiste en un solo anillo (por ejemplo, ciclohexilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, norbornil). El cicloalquilo preferido incluye ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares. 3 ES 2 365 731 T3 Como se usa en la presente memoria la terminología no calificada "cicloalquenilo" se refiere a un resto alicíclico insaturado que tiene de 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. En el caso de anillos de cicloalquenilo de 5-8 átomos de carbono, el anillo puede contener más de un doble enlace. Como se usa en la presente memoria la terminología no calificada "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o anillos condensados múltiples y dos grupos aromáticos carbocíclicos monocíclicos unidos mediante enlaces covalentes. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, bifenilo y similares. Como se usa en la presente memoria la terminología no calificada "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un anillo o sistema de anillo cuyos miembros del anillo incluyen uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, y N y la terminología incluye "heteroarilo" y "heterocicloalquilo" como se define a continuación. Como se usa en la presente memoria, la terminología no calificada "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente, en que hasta 3 átomos de carbono del anillo son reemplazados por heteroátomos seleccionados de O, S y N. el heterocicloalquilo preferido incluye pirrolidina, piperidina, piperazina, 1metilpiperazina, morfolina y similares. Como se usa en la presente memoria la terminología no calificada "heteroarilo" se refiere a un anillo o sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico o tricíclico condensado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N y a grupos que consisten en dos anillos aromáticos monocíclicos unidos mediante enlaces covalentes que contienen... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o un enantiómero o diastereómero del mismo o una sal, hidrato o solvato del mismo: en la que Ar representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R representa hidrógeno o alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6; Alq representa un radical divalente alquileno C1-C5 o alquenileno C2-C5 y R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un primer anillo heterocicloalquílico que está opcionalmente condensado con un segundo anillo cicloalquílico o heterocicloalquílico C3-C8, estando opcionalmente sustituido dicho primer y segundo anillo por al menos un grupo de fórmula (II): en la que m, p y n son independientemente 0 ó 1; ES 2 365 731 T3 Z representa, hidrógeno o un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 átomos de anillo que está opcionalmente condensado con otro anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 átomos de anillo; Alq 1 y Alq 2 representan independientemente radicales alquileno C1-C3 divalentes opcionalmente sustituidos; X representa -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, -C(=0)-, -NH-, -NR3-, -S(02)NH-, -S(02)NR3-, -NHS(02)- o -NR3S(02)-, donde R3 es alquilo C1-C3. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R es hidrógeno. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R es metilo. 4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R es etilo, n-propilo, isopropilo, n-, sec- o terc-butilo, ciclopropilo o ciclopentilo. 5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que Ar es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de: alquilo (C1-C3), alcoxi (C 1-C3), hidroxi, hidroxialquilo (C1-C3), mercapto, mercaptoalquilo (C1-C3), alquiltio (C1-C3), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (-CN), -COOH, -COOR A , -COR A , -S02R A , -CONH2, -SO2NH2, -CONHR A , -S02NHR A , -CONR A R B , -S02NR A R B , -NH2, -NHR A , -NR A R B , -OCONH2, -OCONHR A , -OCONR A R B , -NHCOR A , -NHCOOR A , -NR B COOR A , -NHSO2OR A , -NR B S02OR A , -NHCONH2, -NR A CONH2, -NHCONHR B , -NR A CONHR B , -NHCONR A R B o -NR A CONR A R B en las que R A y R B son independientemente alquilo (C1-C3), fenilo o un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros. 6. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que un sustituyente opcional está en la posición 4 en el caso de un anillo de 6 miembros o en la posición 2 y/o 3 en el caso de un anillo de 5 miembros. 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que Ar es fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo o 2- o 3-furanilo opcionalmente sustituido. 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que los sustituyentes opcionales en Ar 39 ES 2 365 731 T3 se seleccionan de metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, mercapto, fluoro, cloro y bromo. 9. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que Ar es 4-(alcoxi C1C3)fenilo. 10. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que Ar es 4-etoxifenilo 11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que Alq es -CH2-, -CH2CH2-, ­ CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2- o -CH=CHCH=CH-. 12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que -NR1R2 forma un anillo de pirrolidinilo, morfolilo o tiomorfolilo. 13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que -NR1R2 forma un anillo de piperidinilo o piperazinilo. 14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que en el grupo (II), cuando está presente, p es 0, Z es hidrógeno y al menos uno de n y m es 1. 15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que en el grupo (II), cuando está presente, m, n y p son todos 0 y Z es un anillo carbocíclico o heterocíclico unido directamente a un carbono del anillo o nitrógeno del anillo del grupo -NR1R2. 16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que en el grupo (II), cuando está presente, p es 0, al menos uno de m y n es 1, y Z es un anillo carbocíclico o heterocíclico unido a un carbono del anillo o nitrógeno del anillo del grupo -NR1R2 vía un ligador de alquileno C1-C6 entre Z y el anillo -NR1R2. 17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que en el grupo (II), cuando está presente, p es 1. 18. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (IB) o (IC) o un enantiómero o diastereómero del mismo o una sal, hidrato o solvato del mismo: en las que R es hidrógeno o metoxi, R3 es trifluorometilo, trifluorometoxialcoxi C1-C3, hidroxi o halo; R4 es (i) -SO2R5 o -COR5 en las que R5 es alquilo C1-C6 o fenilo o heteroarilo monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido por alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), hidroxi, hidroxialquilo (C1-C3), mercapto, mercaptoalquilo (C1-C3), alquiltio (C1-C3), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi o (ii) fenilo o heteroarilo monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos de anillo; opcionalmente sustituido por alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), hidroxi, hidroxialquilo (C1-C3), mercapto, mercaptoalquilo (C1-C3), alquiltio (C1-C3), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi. 19. Un compuesto según la reivindicación 18 en el que un anillo heteroarílico que forma parte de R4 es piridilo, pirimidinilo, triazinilo, tienilo o furanilo. 20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene la configuración estereoquímica mostrada en la fórmula (IA): ES 2 365 731 T3 21. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en: Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(pirrolidin-1-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1-carbonil]-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-carbonilo]-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(4-piridin-2-il-piperazin-1-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(4-piridin-4-il-piperazin-1-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(morfolin-4-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(2RS-metil-morfolin-4-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(2,6-RS-dimetil-morfolin-4-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(tiomorfolin-4-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-(4-bencil-piperidin-1-carbonil)-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(4-bencilpiperazin-1-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-[4-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-carbonilo]hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-[4-(4-cloro-pirimidin-2-il)-piperazin-1-carbonilo]-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-[4-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1-carbonilo]-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxihexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-carbonilo]-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-carbonilo]-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-carbonilo]-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-[4-(metil-propil-amino)-piperidin-1-carbonilo]-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(3S-bencil-morfolin-4-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(3S-isobutil-morfolin-4-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(3S-fenil-morfolin-4-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-(4-bencil-3RS-metil-piperazin-1-carbonil)-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-(3S,4-dibencil-piperazin-1-carbonil)-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. 41 ES 2 365 731 T3 Hidroxiamida del ácido 3R-(4-bencil-3RS-fenil-piperazin-1-carbonil)-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. 4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-1-iI)-2S,N-dihidroxi-4-oxo-3R-(4-trifluorometoxi-bencil)-butiramida. 3R-bencil-2S,N-dihidroxi-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiramida. 3R-(4-Benciloxi-bencil)-2S,N-dihidroxi-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida. 2S,N-dihidroxi-3R-(4-hidroxi-bencil)-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida. 4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-1-il)-3R-(4-benciloxi-bencil)-2S,N-dihidroxi-4-oxo-butiramida. Hidroxiamida del ácido 6-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2S-hidroxi-3R-(morfolin-4-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-(4-bencil-piperidin-1-carbonil)-6-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2S-hidroxi-3R-(4-piridin-2-il-piperazin-1-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3R-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-2Shidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2S-hidroxi-3R-(pirrolidin-1-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-(2S-bencil-4-metil-piperazin-1-carbonil)-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-[4-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-carbonilo]hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1-carbonilo]-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-[4-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-piperazin-1-carbonilo]-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxihexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-[4-(5-bencenosulfonil-tiofeno-2-sulfonil)-piperazin-1-carbonilo]-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxihexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-[4-(4-butoxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-carbonilo]-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-[4-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-bencenosulfonil)-piperazin-1carbonilo]-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-[4-(3,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-carbonilo]-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxihexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-metoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-carbonilo]-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-metoxi-fenil)-2S-hidroxi-3R-(4-piridin-2-il-piperazin-1-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-fluoro-fenil)-3R-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-carbonilo]-2S-hidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-fluoro-fenil)-2S-hidroxi-3R-(4-piridin-2-il-piperazin-1-carbonil)-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-(4-bencil-2S-metil-piperazin-1-carbonil)-6-(4-etoxi-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-(4-bencil-2S-metil-piperazin-1-carbonil)-6-(4-metoxi-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-(4-bencil-2S-i-butil-piperazin-1-carbonil)-6-(4-metoxi-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-(4-bencil-2S-metil-piperazin-1-carbonil)-6-(4-fluoro-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. Hidroxiamida del ácido 3R-(4-bencil-2S-i-butil-piperazin-1-carbonil)-6-(4-fluoro-fenil)-2S-hidroxi-hexanoico. Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-etoxi-fenil)-2R-(1S-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil)-pentanoil]-2S-metil-piperazin-1carboxílico. Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-etoxi-fenil)-2R-(1S-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil)-pentanoil]-2S-i-butil-piperazin-1carboxílico. Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-metoxi-fenil)-2R-(1S-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil)-pentanoil]-2S-metil-piperazin­ 1-carboxílico. Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-metoxi-fenil)-2R-(1S-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil)-pentanoil]-2S-i-butil-piperazin­ 42 1-carboxílico. Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-fluoro-fenil)-2R-(1S-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil)-pentanoil]-2S-metil-piperazin­ 1-carboxílico. Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-fluoro-fenil)-2R-(1S-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil)-pentanoil]-2S-i-butil-piperazin­ 5 1-carboxílico. Hidroxiamida del ácido 6-(4-etoxi-fenil)-2S-metoxi-3R-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1 -carbonil]-hexanoico. 22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. 23. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la preparación de un agente para el 10 tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones responsables de la inhibición de MMP-12 y/o MMP-9, seleccionado de enfermedad fibrótica, esclerosis múltiple, enfisema, bronquitis y asma. 24. Un método para preparar inhibidores de la metaloproteinasa de fórmula (IA) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que R es hidrógeno, que comprende la etapa de desprotección y/o transformación de: 15 en la que Ar, Alq, R1 y R2 son como de define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 25. Un compuesto de fórmula (IIIB) ES 2 365 731 T3 en la que Ar, Alq, R1 y R2 son como de define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19. 26. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 25, que comprende la etapa de 20 hacer reaccionar un compuesto según la fórmula (III) con una amina cíclica HNR1R2, en la que Ar, Alq, R1 y R2 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19. 43