Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3-dihalogenometilpirazol-4-carboxílico de fórmula (I) en la que R 1 se selecciona de restos alquilo C1-12,

restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, Y se selecciona de (C=O)OR 6 , CN y (C=O)NR 7 R 8 , en los que R 6 , R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y X es F, Cl o CF3 en la que mediante la reacción de α-fluoroaminas de fórmula (III) R 4 se selecciona de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; R 5 se selecciona independientemente de R 4 de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, y X es F, Cl o CF3, en la que en presencia de ácidos de Lewis (Z) con derivados de ácido acrílico de fórmula (II) A se selecciona de O, S y NR 3 , Y se selecciona de (C=O)OR 6 , CN y (C=O)NR 7 R 8 , en los que R 6 , R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y R 2 y R 3 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, -OR', SR', -NR'2, en los que R' puede ser un resto alquilo C1-5, o R 2 y R 3 , junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros, hasta sales de vinamidinio de fórmula (IV) en la que Z - es un anión; y su posterior reacción con alquilhidrazinas según la fórmula general (V)

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3-dihalometilpirazol-4-carboxílico de fórmula (I) mediante la reacción de α-fluoroaminas de la fórmula (III) en presencia de ácidos de Lewis con derivados de ácido acrílico de fórmula (II) dando sales de vinamidinio de fórmula (IV) y su posterior reacción con hidrazinas, así como a las sales de vinamidinio de fórmula (IV) mismas. 5

Los ésteres, amidas y nitrilos de ácido 3-difluorometilpirazol-4-carboxílico son elementos de síntesis importantes para la preparación de principios activos agrícolas, particularmente para la preparación de fungicidas de pirazolilcarboxanilida.

El documento WO-A-05.042.468 enseña un procedimiento para la preparación de ésteres de ácido 2-dihalohacil-3-aminoacrílico mediante la reacción de halogenuros de ácido con ésteres de ácido dialquilaminoacrílico, así 10 como su reacción con derivados de hidrazina dando ésteres de ácido 3-dihalogenometilpirazol-4-carboxílico.

El documento WO-A-03.051.820 enseña la preparación de ésteres de ácido 2-halogenoacil-3-aminoacrílico mediante la reacción de ésteres de ácido 3-aminoacrílico N-sustituidos con anhídridos de ácido halogenoalquilcarboxílico y su posterior reacción con derivados de hidrazina dando ésteres de ácido 3-halogenoalquilpirazol-4-carboxílico. La reacción a los ésteres de ácido 3-halogenoalquilpirazol-4-carboxílico transcurre a 15 temperatura ambiente de forma no selectiva, y por tanto debe llevarse a cabo a temperaturas bajas (-80ºC).

El documento WO-A-06.005.612 enseña un procedimiento para la preparación de éster etílico del ácido 4,4-difluoro-3-oxobutírico mediante la reacción de 2,2-difluoro-N-dialquilacetamida con ésteres de ácido acético en presencia de bases. El éster etílico del ácido 4,4-difluoro-3-oxobutírico se hace reaccionar a continuación, como se describe en JACS, 73, 3684 (1951), con éster trimetílico del ácido ortofórmico y anhídrido del ácido acético hasta (2-20 etoximetilen)-4,4-difluorometilacetoacetato de etilo, que puede convertirse, según el documento US-A-5.489.624, con metilhidrazina en éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-4-pirazolcarboxílico. La ruta descrita incluye por una parte una pluralidad de etapas de reacción, por otra parte la 2,2-difluoro-N-dialquilacetamida usada no está comercialmente accesible y puede obtenerse sólo con bajos rendimientos de aprox. 70 % mediante la fluoración de 2,2-dicloro-N-dialquilacetamida. 25

Los procedimientos anteriormente descritos en el estado de la técnica presentan la desventaja de que los halogenuros de ácido carboxílico, anhídridos de ácido halogenoalquilcarboxílico y ésteres haloacrílicos usados son caros, causan problemas de corrosión y/o pueden purificarse sólo con un gran coste técnico.

La presente invención se basa por tanto en el objetivo de proporcionar un procedimiento más sencillo y económico para la preparación de derivados de ácido 2-halogenoacil-3-aminoacrílico, particularmente de ésteres, nitrilos 30 y amidas.

El objetivo anteriormente descrito se conseguió mediante un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3-dihalogenometilpirazol-4-carboxílico de fórmula (I)

en la que 35

R1 se selecciona de hidrógeno, restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19,

Y se selecciona de (C=O)OR6, CN y (C=O)NR7R8, en los que R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y

X es F, Cl o CF3

mediante la reacción de α-fluoroaminas de fórmula (III) 40

en la que

R4 se selecciona de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19;

R5 se selecciona independientemente de R4 de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, y

X es F, Cl o CF3, 5

en presencia de ácidos de Lewis (Z) con derivados de ácido acrílico de fórmula (II)

en la que

A se selecciona de O, S y NR3,

Y se selecciona de (C=O)OR6, CN y (C=O)NR7R8, en los que R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente 10 entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, -OR', -SR', -NR'2, en los que R' puede ser un resto alquilo C1-5,

o R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros,

y posterior reacción con hidrazinas según la fórmula general (V) 15

Un objeto adicional de la presente invención se refiere a la sal de vinamidinio de fórmula (IV) generada como producto intermedio en el procedimiento según la invención

en la que

todos los restos tienen los significados anteriormente citados.

Pueden deducirse otras formas de realización de la presente invención de las reivindicaciones dependientes y de la descripción. 5

El procedimiento según la invención puede ilustrarse mediante el siguiente esquema (I):

Esquema (I)

Definiciones generales

Con respecto a la presente invención, el término halógenos (X) comprende, a menos que se defina de otro 10 modo, aquellos elementos que se seleccionan del grupo compuesto por flúor, cloro, bromo y yodo, usándose preferiblemente flúor, cloro y bromo y con especial preferencia flúor y cloro.

Los grupos eventualmente sustituidos pueden estar sustituidos una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes iguales o distintos en las sustituciones múltiples.

Con respecto a la presente invención, el grupo –X designa un átomo de halógeno que se selecciona de flúor, 15 cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor, cloro y bromo, con especial preferencia de flúor y cloro.

Los grupos alquilo sustituidos con uno o varios átomos de halógeno (-X) se seleccionan, por ejemplo, de trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2.

Los grupos alquilo son, con respecto a la presente invención, a menos que se definan diferentemente, grupos hidrocarbonados lineales, ramificados o con forma de anillo que pueden presentar opcionalmente una, dos o varias insaturaciones sencillas o dobles o uno, dos o más heteroátomos que se seleccionan de O, N, P y S. Además, los 5 grupos alquilo según la invención pueden estar sustituidos con otros grupos que se seleccionan de grupos -R', halógeno (-X), alcoxi (-OR'), tioéter o mercapto (-SR'), amino (-NR'2), sililo (-SiR'3), carboxilo (-COOR'), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R') y amida (-CONR2'), en los que R' es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferiblemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O, P y S. 10

La definición de alquilo C1-12 comprende el intervalo mayor definido en la presente memoria para un grupo alquilo. En particular, esta definición comprende, por ejemplo, los significados metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo.

Los grupos alquenilo son, con respecto a la presente invención, a menos que se definan diferentemente, 15 grupos hidrocarbonados lineales, ramificados o con forma de anillo que contienen al menos una insaturación sencilla (doble enlace) y opcionalmente pueden presentar una, dos o más insaturaciones sencillas o dobles o uno, dos o más heteroátomos que se seleccionan de O, N, P y S. Además, los grupos alquenilo según la invención pueden estar sustituidos opcionalmente con otros grupos que se seleccionan de grupos -R', halógeno (-X), alcoxi (-OR'), tioéter o mercapto (-SR'), amino (-NR' 2), sililo (-SiR'3), carboxilo (-COOR'), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R') y amida (-CONR2'), en 20 los que R' es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferiblemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O, P y S.

La definición de alquenilo C2-C12 comprende...

1. Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3-dihalogenometilpirazol-4-carboxílico de fórmula (I)

en la que

R1 se selecciona de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, 5

Y se selecciona de (C=O)OR6, CN y (C=O)NR7R8, en los que R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y

X es F, Cl o CF3

mediante la reacción de α-fluoroaminas de fórmula (III)

10

en la que

R4 se selecciona de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19;

R5 se selecciona independientemente de R4 de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, y

X es F, Cl o CF3,

en presencia de ácidos de Lewis (Z) con derivados de ácido acrílico de fórmula (II) 15

en la que

A se selecciona de O, S y NR3,

Y se selecciona de (C=O)OR6, CN y (C=O)NR7R8, en los que R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y 20

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, -OR', -

SR', -NR'2, en los que R' puede ser un resto alquilo C1-5,

o R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros,

hasta sales de vinamidinio de fórmula (IV)

en la que Z- es un anión; 5

y su posterior reacción con alquilhidrazinas según la fórmula general (V)

2. Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3-dihalogenometilpirazol-4-carboxílico de fórmula (I)

10

en la que

R1 se selecciona de hidrógeno, restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19,

Y se selecciona de (C=O)OR6, CN y (C=O)NR7R8, en los que R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y

X es F, Cl o CF3 15

mediante la reacción de α-fluoroaminas de fórmula (III)

en la que

R4 se selecciona de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19;

R5 se selecciona independientemente de R4 de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, y

X es F, Cl o CF3, 5

con derivados de ácido acrílico de fórmula (II)

en la que

A se selecciona de O, S y NR3,

Y se selecciona de (C=O)OR6, CN y (C=O)NR7R8, en los que R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente 10 entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19; y

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19, -OR', -SR', -NR'2, en los que R' puede ser un resto alquilo C1-5,

o R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros,

y su posterior reacción con hidrazinas según la fórmula general (V) 15

3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el anión Z- se selecciona del grupo compuesto por [BF4]-, [AlCl4]-, [AlF4]-, [ZnCl3]-, [PF6]-, [SbF6]-, [SnCl5]-, [BiCl4]-, [GaCl4]-.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el grupo Y es un grupo éster de ácido carboxílico de fórmula (C=O)OR6, seleccionándose R6 de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o 20 arilalquilo C7-19.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque todas las etapas de reacción se llevan a cabo sin purificación/aislamiento intermedio de los productos intermedios.

6. Sal de vinamidinio de fórmula (IV)

en la que

todos los restos tienen los significados anteriormente definidos y

Z" es un anión.

7. Sal de vinamidinio según la reivindicación 6, en la que X = F. 5

8. Sal de vinamidinio según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque el grupo Y es un grupo éster de ácido carboxílico de fórmula (C=O)OR6, seleccionándose R6 de restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19.

9. Sal de vinamidinio según una de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque el anión Z- se selecciona del grupo compuesto por [BF4]-, [AlCl4]-, [AlF4]-, [ZnCl3]-, [PF6]-, [SbF6]-, [SnCl5]-, [BiCl4]-, [GaCl4]-. 10

10. Compuesto de fórmula (VI)