DERIVADOS DE 8-OXIQUINOLINA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR B2 DE BRADIQUININA.

Un compuesto de la fórmula (I): o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde A es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N u O, en donde dicho heteroarilo de 6 miembros está sustituido por 2 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, un átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; R5 es un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo; R6 es alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S, o cicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo o cicloalquilo de 5 miembros está sustituido por 0 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, un átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S, en donde dicho heteroarilo de 5 miembros está sustituido por 0 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, un átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o -S-R10 ; R10 es heterocicloalquilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S, o cicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo o cicloalquilo de 5 miembros está sustituido por 0 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S, en donde dicho heteroarilo de 5 miembros está sustituido por 0 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, alquilo o heteroalquilo; R8 es un átomo de hidrógeno o átomo de halógeno; y R17 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de 8-(heteroarilmetoxi)quinolina, a composiciones que los contienen y al uso de dichos compuestos. Estos compuestos actúan como moduladores selectivos de receptores B2 de bradiquinina (BK) y, por lo tanto, pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones sensibles a la modulación del receptor B2 de BK. Los compuestos de la invención también son útiles como sondas para 5 la localización de receptores B2 de BK y como estándares en ensayos de unión del receptor B2 de BK.

La bradiquinina (BK) es un nonapéptido vasoactivo, H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH, formado por la acción de varias enzimas plasmáticas, tales como calicreína, sobre quininógenos. En algunos aspectos tiene algunas acciones similares a las de la histamina y, al igual que ésta, es liberada desde las vénulas en vez de las arteriolas.

Se reconocen dos tipos de receptores de BK en mamíferos: B1 y B2 (Leeb-Lundberg, et al Pharmacol. Rev. 2005, 57, 10 27-77). Las acciones de la BK mediadas por el receptor B2 son funciones fisiológicas importantes, tales como el aumento de la permeabilidad vascular, la modulación de la respuestas inflamatorias y el dolor, así como también los efectos vasoactivos (vasodilatación, vasocontricción). Estos efectos en el receptor B2 son responsables del rol de BK en numerosas enfermedades, tales como inflamación, enfermedad cardiovascular y dolor. Por lo tanto, los agentes que bloquean la unión de BK a su receptor B2 pueden inhibir o al menos aliviar los eventos patogénicos. 15

Se han descrito en la técnica anterior numerosos antagonistas peptídicos y no peptídicos del receptor B2 de BK. Por ejemplo, los documentos WO 2006/40004, WO 03/103671, WO 03/87090, WO 00/23439, WO 00/50418, WO 99/64039, WO 97/41104, WO 97/28153, WO 97/07115, WO 96/13485, EP 0 795 547, EP 0 796 848, EP 0 867 432 y EP 1 213 289 divulgan compuestos de quinolina que son antagonistas del receptor B2 de BK.

En vista de las graves afecciones asociadas con un nivel patofisiológico de bradiquinina, tanto agudas como crónicas, 20 aún existe una necesidad de moduladores del receptor B2 altamente selectivos que tengan propiedades mejoradas.

Por lo tanto, el problema subyacente de la presente invención es proporcionar moduladores del receptor B2 altamente selectivos que preferiblemente tengan propiedades mejoradas.

El problema subyacente de la presente invención se resuelve por medio del objeto de las reivindicaciones adjuntas.

En un primer aspecto, el problema subyacente de la presente solicitud se resuelve por medio de un compuesto de la 25 fórmula (I):

o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable del mismo, en donde

A es un heteroarilo de 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N u O, en donde dicho heteroarilo de 6 miembros está sustituido por 2 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado 30 independientemente de un átomo de halógeno, un átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo;

R5 es un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo;

R6 es alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo de 5 miembros que tiene 35 de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O o S, o cicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo o cicloalquilo de 5 miembros está sustituido por 0 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquil-cicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno 40 seleccionado independientemente de N, O o S, en donde dicho heteroarilo de 5 miembros está sustituido por 0 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, un átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o -S-R10;

R10 es heterocicloalquilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S, o cicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo o cicloalquilo de 5 miembros está sustituido por 0 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 4 5 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S, en donde dicho heteroarilo de 5 miembros está sustituido por 0 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo;

R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, alquilo o heteroalquilo; 10

R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y

R17 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.

En una realización del primer aspecto de la presente invención, el compuesto de heteroarilo A comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno.

En una realización del primer aspecto de la presente invención A es 15

en donde

W es N, NO o CR9;

Y es N, NO o CR2;

Z es N, NO o CR3; 20

con la condición de que al menos uno de W, Y o Z sea N o NO;

R1 es un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo o heteroalquilcicloalquilo;

R2 es un átomo de hidrógeno, hidroxilo, un átomo de halógeno, ciano, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo; 25

R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo;

R4 es un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; y 30 R9 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquiloC1-C6.

En una realización del primer aspecto de la presente invención R6 es

en donde

A1, A2, A3, A4 y A5 se seleccionan cada uno independientemente de O, S, N, N-H, NO, C o C-H; y

R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo.

En una realización del primer aspecto de la presente invención R6 es 5

en donde

A1, A2, A3, A4 y A5 se seleccionan cada uno independientemente de O, S, N, N-H, NO, C o C-H; y

R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, 10 heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo.

En una realización del primer aspecto de la presente invención

R4 se selecciona de heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo;

W es CR9;

Y... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

A es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N u O, 5 en donde

dicho heteroarilo de 6 miembros está sustituido por 2 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, un átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; R5 es un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo; 10 R6 es alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S, o cicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo o cicloalquilo de 5 miembros está sustituido por 0 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, un átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, 15 heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S, en donde dicho heteroarilo de 5 miembros está sustituido por 0 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, un átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o -S-R10; 20

R10 es heterocicloalquilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S, o cicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo o cicloalquilo de 5 miembros está sustituido por 0 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 4 25 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S, en donde dicho heteroarilo de 5 miembros está sustituido por 0 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, átomo de oxígeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo;

R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, alquilo o heteroalquilo; R8 es un átomo 30 de hidrógeno o átomo de halógeno; y R17 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el heteroarilo A comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde A es:

en donde 35

W es N, NO o CR9;

Y es N, NO o CR2;

Z es N, NO o CR3;

con la condición de que al menos uno de W, Y o Z sea N o NO;

R1 es un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo o heteroalquilcicloalquilo; 5

R2 es un átomo de hidrógeno, hidroxilo, átomo de halógeno, ciano, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo;

R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; 10

R4 es un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; y

R9 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquiloC1-C6.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R6 es

15

en donde

A1, A2, A3, A4 y A5 se seleccionan cada uno independientemente de O, S, N, N-H, NO, C o C-H; y

R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo. 20

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R6 es

en donde

A1, A2, A3, A4 y A5 se seleccionan cada uno independientemente de O, S, N, N-H, NO, C o C-H; y

R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, 25 ciano, amino, nitro, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde

R4 se selecciona de heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo;

W es CR9;

Y es N, NO o CR2;

Z es N, NO o CR3;

con la condición de que al menos uno de Y o Z sea N o NO; 5

R1 es un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, -O-alquiloC1-C6 o alquiloC1-C6;

R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, -O-alquiloC1-C6 o alquiloC1-C6; y

R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, -O-alquilo o alquilo.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde R4 se selecciona de los grupos -S-Ya-L, -S-Ya-CO-NRaRb, -Ya-NRc-CO-NRaRb, -Ya-NRc-CO-O-Re, -Ya-NRc-CO-Re, -Ya-O-CO-NRaRb, -Ya-CO-10 NRaRb, -Ya-CO-NRcL, -O-Ya-CO-NRaRb -Ya-NRc-CO-L, -Ya-L, -Ya-O-CO-O-Rc, -Ya-O-CO-Rc, -Ya-NRc-SO2-NRaRb, -Ya-SO2-NRaRb o -Ya-NRc-SO2-Re, en donde

Ya es un enlace, un alquilenoC1-C6, un alquenilenoC2-C6 o un alquinilenoC2-C6;

Ra es un átomo de hidrógeno, alquiloC1-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6 o está unido con Rb para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros; 15

Rb es un átomo de hidrógeno, alquiloC1-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6 o se toman juntos con Ra para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros;

Rc y Re se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un alquiloC1-C6 opcionalmente sustituido, un alqueniloC2-C6 opcionalmente sustituido, o un alquiniloC2-C6 opcionalmente sustituido; y

L es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo opcionalmente 20 sustituido, aralquilo o heteroaralquilo.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde R4 es

en donde

Xa es N, O o CH; 25

Xb es C, S o S=O;

Xc es N, O o CH;

R13, si estuviera presente, es alquiloC1-C6;

R14, si estuviera presente, es alquiloC1-C6, alqueniloC2-C6 o está unido a R15 para formar

(v) un cicloalquilo de 5 a 10 miembros; 30

(vi) un heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;

(vii) un heteroarilo de 5 a 10 miembros; u

(viii) un arilo de 6 a 10 miembros;

R15 es alquilo, alquenilo, o está unido a R14 para formar

(v) un cicloalquilo de 5 a 10 miembros; 35

(vi) un heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;

(vii) un heteroarilo de 5 a 10 miembros; u

(viii) un arilo de 6 a 10 miembros; y/o

si R15 se toma junto con R16 para formar

(v) un cicloalquilo de 4 a 10 miembros;

(vi) un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros; 5

(vii) un heteroarilo de 5 a 10 miembros; u

(viii) un arilo de 6 a 10 miembros; y

R16 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o se toma junto con R15 para formar

(v) un cicloalquilo de 4 a 10 miembros;

(vi) un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros; 10

(vii) un heteroarilo de 5 a 10 miembros; u

(viii) un arilo de 6 a 10 miembros.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en donde R4 es

en donde 15

R13 es un átomo de hidrógeno o alquiloC1-C6;

R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, alquiloC1-C6, -O-alquiloC1-C6, -CO-NRaRb o -SO2-NRaRb, en donde

Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno o alquiloC1-C6.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R5 es un átomo de halógeno, 20 ciano o alquiloC1-C6.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R7, R8 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de H o F.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R5 es metilo o etilo.

13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R6 se selecciona de los grupos: 25

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13, en donde

R1 es metilo, Cl, F, CN u O-CH3;

W es CH;

Y es N, NO, CH, C-CH3, C-OH o C-OCH3;

Z es N, NO, CH, C-CH3, C-OH o C-OCH3; y 5

con la condición de que al menos uno de Y o Z sea N o NO.

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14,

en donde R4 es

en donde 10

R13 es un átomo de hidrógeno o metilo;

R20 es Cl, F, ciano o CF3; y

R21 es un átomo de hidrógeno o F.

16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R7, R8 y R17 son H.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal del mismo, en donde el 15 compuesto exhibe un valor de CI50 de 500 nM o menos en un ensayo estándar in vitro mediado por el receptor B2 de BK.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que es

1-{3-[4-(5-Cloro-tiazol-4-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-4-metil-piridin-2-ilmetil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona,

1-{4-Cloro-3-[4-(5-cloro-tiazol-4-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-6-metil-piridin-2-ilmetil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-20 ona,

1-{4-Cloro-3-[4-(5-cloro-tiazol-4-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-6-metil-piridin-2-ilmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo,

1-{4-Metil-3-[2-metil-4-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-ilmetil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona,

1-{4-Cloro-3-[4-(5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-ilmetil}-3-trifluorometil-1H-25 piridin-2-ona,

1-{5-Cloro-2-metoxi-4-[2-metil-4-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-quinolin-8-iloximetil]-piridin-3-ilmetil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona,

1-(3-{4-[4-(2-Amino-etoxi)-1H-pirazol-3-il]-2-metil-quinolin-8-iloximetil}-4-metil-piridin-2-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona, 30

1-{4-Cloro-3-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-ilmetil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona,

1-{3-[4-(4-Hidroximetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-4-metil-piridin-2-ilmetil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona,

N-(3-{2-Metil-8-[4-metil-2-(2-oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-ilmetoxi]-quinolin-4-il}-1H-pirazol-4-ilmetil)-acetamida,

1-{3-[4-(4-Aminometil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-4-metil-piridin-2-ilmetil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona,

N-(5-{8-[4-Cloro-2-(2-oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-ilmetoxi]-2-metil-quinolin-4-il}-1H-pirazol-4-5 ilmetil)-acetamida,

2-{8-[4-Cloro-6-metil-2-(2-oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-ilmetoxi]-2-metil-quinolin-4-il}-3-metil-3H-imidazol-4-carbonitrilo,

1-{4-Cloro-6-metil-3-[2-metil-4-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-ilmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo, 10

1-{4-Cloro-6-metil-3-[2-metil-4-(4-metil-1H-pirazol-3-il)-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-ilmetil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona,

5-{8-[4-Cloro-2-(2-oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-ilmetoxi]-2-metil-quinolin-4-il}-3-metil-3H-imidazol-4-carbonitrilo,

1-{4-Cloro-3-[4-(4-cloro-tiazol-5-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-6-metil-piridin-2-ilmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-15 carbonitrilo,

1-{4-Cloro-3-[4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-ilmetil}-2-ilmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo,

1-{3-[4-(5-Cloro-tiazol-4-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-4-metoxi-piridin-2-ilmetil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona,

1-{4-Cloro-3-[4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-ilmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-20 3-carbonitrilo,

Amida de ácido 5-{8-[4-Cloro-6-metil-2-(2-oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-ilmetoxi]-2-metil-quinolin-4-il}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico,

Amida de ácido 5-{8-[4-Cloro-2-(3-ciano-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-6-metil-piridin-3-ilmetoxi]-2-metil-quinolin-4-il}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico, 25

1-{4-Cloro-3-[4-(4-hidroximetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-ilmetil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona,

1-{4-Cloro-3-[4-(4-hidroxi-1H-pirazol-3-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-6-metil-piridin-2-ilmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo,

1-{4-Cloro-3-[4-(4-hidroxi-1H-pirazol-3-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-6-metil-piridin-2-ilmetil}-3-trifluorometil-1H-30 piridin-2-ona,

1-{4-Cloro-3-[4-(4-fluoro-pirazol-1-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-6-metil-piridin-2-ilmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo,

1-{3-[4-(5-Cloro-tiazol-4-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-4-metoxi-piridin-2-ilmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo, 35

2-{8-[5-Fluoro-2-metoxi-3-(2-oxo-3-trifluorometil-2-piridin-1-ilmetil)-piridin-4-ilmetoxi]-2-metil-quinolin-4-il}-3-metil-3-imidazol-4-carbonitrilo,

1-{4-Cloro-6-metil-3-[2-metil-4-(5-metil-1-imidazol-4-il)-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-ilmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo,

1-(1-{4-Cloro-3-[2-metil-4-(4-metil-1H-pirazol-3-il)-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-il}-etil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-40 carbonitrilo,

1-(1-{4-Cloro-3-[4-(4-hidroxi-1H-pirazol-3-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-il}-etil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-carbonitrilo,

Amida de ácido 5-{8-[4-Cloro-2-(3-ciano-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-6-metil-piridin-3-ilmetoxi]-2-metil-quinolin-4-il}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico, 45

1-{4-Cloro-3-[4-(4-fluoro-pirazol-1-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-ilmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo,

1-(1- {4-Cloro-3-[4-(4-hidroxi-1H-pirazol-3-il)- 2-metil-quinolin-8-iloximetil]-6-metil-piridin-2-il}-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo,

1-{4-Cloro-6-metil-3-[2-metil-4-(3-metil-isoxazol-4-il)-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-ilmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-5 carbonitrilo,

1-{5-Cloro-4-[4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-2-hidroxi-piridin-3-ilmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo,

1-{4-Metoxi-6-metil-3-[2-metil-4-(4-metil-1H-pirazol-3-il)-quinolin-8-iloximetil]-piridin-2-ilmetil}-3-difluorometil-1H-piridin-2-ona, 10

1-{4-Cloro-3-[4-(4-hidroximetil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-6-metil-piridin-2-ilmetil}-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo,

1-{4-Cloro-3-[4-(5-fluoro-tiazol-2-il)-2-metil-quinolin-8-iloximetil]-6-metil-piridin-2-ilmetil}-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-carbonitrilo.

19. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 18 y, opcionalmente, al menos una sustancia portadora, excipiente y/o adyuvante.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la composición farmacéutica se formula en forma de un aerosol, una crema, un gel, una píldora, una cápsula, un jarabe, una solución, un parche transdérmico o un dispositivo de administración farmacéutica.

21. Un método de inhibición de la unión de BK con el receptor B2 de BK in vitro, comprendiendo el método poner 20 en contacto el receptor B2 de BK con al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 o una sal del mismo, en condiciones y en una cantidad suficiente para inhibir de forma detectable la unión de BK o cualquier otra sustancia con el receptor B2 de BK.

22. Un método para localizar o detectar un receptor B2 de BK en un tejido, preferiblemente una sección de tejido, in vitro que comprende: 25

(a) poner en contacto una muestra de tejido que contiene el receptor B2 de BK con un compuesto etiquetado de forma detectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 en condiciones que permiten la unión del compuesto con el receptor B2 de BK; y

(b) detectar el compuesto unido.

23. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el compuesto es radioetiquetado, etiquetado por 30 fluorescencia o etiquetado por luminiscencia o etiquetado con un anticuerpo.

24. Uso de un compuesto o de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o afección.

25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la afección o enfermedad es sensible a la modulación del receptor B2 de BK. 35

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en donde la afección es trastornos de la piel; enfermedades oculares; enfermedades de oído; enfermedades de boca, garganta y enfermedades respiratorias; enfermedades gastrointestinales; enfermedades de hígado, vesícula y páncreas; enfermedades del tracto urinario y riñón; enfermedades de los órganos genitales masculinos y órganos genitales femeninos; enfermedades del sistema endocrino; enfermedades metabólicas; enfermedades cardiovasculares; enfermedades de la sangre; enfermedades 40 linfáticas; enfermedades del sistema nervioso central; trastornos cerebrales; enfermedades del sistema musculoesquelético; trastornos alérgicos; dolor; enfermedades infecciosas; trastornos inflamatorios; lesiones; trastornos inmunológicos; cánceres; enfermedades hereditarias; o edema.