Un compuesto representado por la fórmula (I), uno de sus isómeros ópticamente activos,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que cada símbolo es como se define a continuación. R 1 representa un alquilo C1-C12; R 2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (II): en la que A representa un arilo C6-C10 o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en benzofurano, dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, indol, indolina, isoindol, benzoxazolinona, tetrahidroisoquinolina, cromano, isocromano, benzotiofeno, isoindolina, indazol, bencimidazol, benzotriazol, benzotiazolinona, quinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, benzotiazol, benzodioxol, benzodioxano, ftalimida; R 3 pueden ser iguales o diferentes y representa un átomo de hidrógeno, hidroxilo, un halógeno, nitro, ciano un alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, un alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido, un alquinilo C2-C6 que puede estar sustituido, un cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, un cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido, un arilo C6-C10 que puede estar sustituido, un heterociclo que puede estar sustituido, un alquil C1-C6 oxi que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 oxi que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 oxi que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 oxi que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 oxi que puede estar sustituido, un aril C6-C10 oxi que puede estar sustituido, un grupo heterociclo-oxi que puede estar sustituido, mercapto, un alquil C1-C6 tio que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 tio que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 tio que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 tio que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 tio que puede estar sustituido, un aril C6-C10 tio que puede estar sustituido, un grupo heterociclo-tio que puede estar sustituido, amino, un alquil C1-C6 amino que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un aril C6-C10 amino que puede estar sustituido, un grupo heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-dialquil C1-C6 amino que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquenil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquinil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquenil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-aril C6-C10 amino que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-dialquenil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-alquinil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-aril C6-C10 amino que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-dialquinil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-aril C6-C10 amino que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-cicloalquenil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-aril C6-C10 amino que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquenil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-aril C6-C10 amino que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-di-aril C6-C10 amino que puede estar sustituido, un N-aril C6-C10-N-heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-diheterociclo-amino que puede estar sustituido, un alquil C1-C6 carbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C2-C6 carbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C2-C6 carbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 carbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 carbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 carbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-carbonilo que puede estar sustituido, un alquil C1-C6 sulfonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 sulfonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 sulfonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 sulfonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 sulfonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 sulfonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-sulfonilo que puede estar sustituido, carboxilo, un alquil C1-C6 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-oxicarbonilo que puede estar sustituido, aminocarbonilo, un alquil C1-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquil C1-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquinil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquenil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-alquinil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquinil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-arill C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-diaril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-aril C6-C10-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, o un N,N-di-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, aminotiocarbonilo, un alquil C1-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquil C1-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquinil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquenil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-alquinil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquinil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-diaril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-aril C6-C10-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, or un N,N-di-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, R 4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo representado por la siguiente fórmula (III): en la que Z representa un enlace, un carbonilo o sulfonilo, R 5 y R 6 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, un alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido, un alquinilo C2-C6 que puede estar sustituido, un cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, un cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido, un arilo C6-C10 que puede estar sustituido, un heterociclo que puede estar sustituido, un alquil C1-C6 carbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C2-C6 carbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C2-C6 carbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 carbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 carbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 carbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-carbonilo que puede estar sustituido, un alquil C1-C6 sulfonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 sulfonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 sulfonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 sulfonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 sulfonilo que puede estar sustituido, un arilo C6-C10sulfonyl que puede estar sustituido, un heterociclo-sulfonilo que puede estar sustituido, carboxilo, un alquil C1-C6 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-oxicarbonilo que puede estar sustituido, aminocarbonilo, un alquil C1-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquil C1-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6 -N- alquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6 -N- alquinil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6 -N-cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6 -N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6 -N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6 -N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquenil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-alquinil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquinil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-arill C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-diaril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-aril C6-C10-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, o un N,N-di-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, aminotiocarbonilo, un alquil C1-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquil C1-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquinil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquenil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-alquinil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquinil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-diaril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-aril C6-C10-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, o un N,N-di-heterocicloaminotiocarbonilo que puede estar sustituido, o R 5 y R 6 pueden combinarse uno con el otro para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno que además puede contener un átomo de oxígeno y/o azufre y puede estar sustituido, o R 5 y R 3 pueden combinarse uno con el otro para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que además puede contener un átomo de oxígeno y/o azufre y puede estar sustituido, cada uno de r y s representa 0 o un número entero de 1 a 5, con la condición de que la suma de r y s sea 5 o inferior; X representa un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la siguiente fórmula (IV):

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas principalmente por la actividad anormal de la proteína tau cinasa 1, tales como enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo enfermedad de Alzheimer).

Antecedentes de la técnica

La enfermedad de Alzheimer es una demencia senil progresiva, en la que se observa una notable atrofia cortical cerebral a causa de la degeneración de las células nerviosas y disminución de la cantidad de células nerviosas. Patológicamente, se observan en el cerebro numerosas placas seniles y nudos neurofibrilares. El número de pacientes ha crecido con el incremento de la población de la tercera edad, y la enfermedad plantea un problema social serio. Aunque se han propuesto varias teorías, todavía no se ha establecido una causa de la enfermedad. Sería deseable una pronta determinación de la causa.

Se ha sabido que el grado de aparición de dos cambios patológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer se corresponde con el grado de disfunción intelectual. Por consiguiente, desde comienzos de la década de 1980 las investigaciones se han dirigido a revelar la causa de la enfermedad, a través de investigaciones a nivel molecular de los componentes de los dos cambios patológicos. Las placas seniles se acumulan extracelularmente, y se ha determinado que el mayor componente es la proteína β amiloide (abreviada como “Aβ” a continuación en la memoria descriptiva: Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 885 (1984); EMBO J., 4, 2757 (1985); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 (1985)). En el otro cambio patológico, es decir, los nudos neurofibrilares, se acumula intracelularmente una sustancia filamentosa en doble hélice, denominada filamento de hélice emparejada (abreviado como “PHF” a continuación en la memoria descriptiva), y la proteína tau, que es una clase de proteína asociada a los microtúbulos específica para el cerebro, se ha revelado como el principal componente (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506 (1988); Neuron, 1, 827 (1988)).

Además, a partir de investigaciones genéticas, se hallaron las presenilinas 1 y 2 como genes causantes de la enfermedad de Alzheimer familiar (Nature, 375, 754 (1995); Science, 269, 973 (1995); Nature, 376, 775 (1995)), y se ha revelado que la presencia de mutantes de las presenilinas 1 y 2 promueve la secreción de Aβ (Neuron, 17, 1005 (1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 (1997)). A partir de estos resultados, se considera que por alguna razón, en la enfermedad de Alzheimer, se acumula y aglomera Aβ anormalmente, lo que se une con la formación de PHF para causar la muerte de las células nerviosas. También se cree que el flujo extracelular de ácido glutámico y la activación del receptor de glutamato en respuesta al sobreflujo, pueden ser posiblemente factores importantes en un proceso precoz de muerte de las células nerviosas causado por accidentes cerebrovasculares isquémicos.

Se ha informado que el tratamiento con ácido caínico que estimula el receptor AMPA, un receptor de glutamato, incrementa el ARNm de la proteína precursora amiloide (abreviada como “APP” a continuación en la memoria descriptiva) como un precursor de Aβ (Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445 (1991)), y también promueve el metabolismo de APP (The Journal of Neuroscience, 10, 2400 (1990)). Por consiguiente, se ha sugerido intensamente que la acumulación de Aβ está implicada en la muerte celular a causa de trastornos cerebrovasculares isquémicos. Otras enfermedades en las que se observó la acumulación y aglomeración anormal de Aβ incluyen, por ejemplo, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral causada por angiopatía amiloide cerebral solitaria, enfermedad con cuerpos de Lewy. Además, como enfermedades que muestran nudos neurofibrilares a causa de la acumulación de PHF, los ejemplos incluyen la parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad con cuerpos de Lewy.

La proteína tau está compuesta generalmente de un grupo de proteínas relacionadas que forma varias bandas en pesos moleculares de 48-65 kDa en electroforesis en gel SDS-poliacrilamida, y promueve la formación de microtúbulos. Se ha verificado que la proteína tau incorporada en el PHF, en el cerebro que padece la enfermedad de Alzheimer, está anormalmente fosforilada en comparación con la proteína tau usual (J. Biochem., 99, 1807 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913 (1986)). Se ha aislado una enzima que cataliza la fosforilación anormal. La proteína fue denominada proteína tau cinasa 1 (abreviada como “TPK1” a continuación en la memoria descriptiva), y sus propiedades fisicoquímicas han sido determinadas (J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992)). Además, el ADNc de TPK1 de rata fue clonado a partir de una biblioteca de ADNc de córtex cerebral de rata basada en una secuencia de aminoácidos parcial de TPK1, fue determinada su secuencia de nucleótidos y se dedujo una secuencia de aminoácidos. Como resultado, se ha revelado que la estructura primaria de la TPK1 de rata se corresponde con la del enzima conocida como GSK-3 β de rata (glucógeno sintasa cinasa β, FEBS Lett., 325, 167 (1993)).

Se ha informado que la Aβ, principal componente de las placas seniles, es neurotóxica (Science, 250, 279 (1990)). Sin embargo, se han propuesto varias teorías sobre la razón por la que la Aβ causa la muerte celular, y no se ha establecido todavía una teoría auténtica. Takashima y col., observaron que la muerte celular era causada por el tratamiento con Aβ del sistema de cultivo primario del hipocampo fetal de rata, y luego descubrieron que la actividad

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de la TPK1 se incrementaba mediante tratamiento con Aβ y la muerte celular por Aβ se inhibía por tratamiento con moléculas antisentido de TPK1 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789 (1993); documento EP616032).

A la vista de lo anterior, los compuestos que inhiben la actividad de la TPK1 pueden suprimir posiblemente la neurotoxicidad de la Aβ y la formación de PHF, e inhibir la muerte de células nerviosas en la enfermedad de Alzheimer, cesando o retrasando así el progreso de la enfermedad. Los compuestos también pueden utilizarse posiblemente como un medicamento para el tratamiento terapéutico de trastornos cerebrovasculares isquémicos, síndrome de Down, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral causada por enfermedad con cuerpos de Lewy, mediante la supresión de la citotoxicidad de la Aβ. Además, los compuestos pueden utilizarse posiblemente como un medicamento para el tratamiento terapéutico de enfermedades neurodegenerativas, tales como parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, demencia vascular, lesiones traumáticas, trauma cerebral y de médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma, así como otras enfermedades, tales como diabetes no dependiente de insulina, obesidad, enfermedad maníaco-depresiva, esquizofrenia, alopecia, cáncer de mama, carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, y diversos tumores inducidos por virus.

Como compuestos estructuralmente similares a los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), que se describe a continuación, son conocidos los compuestos dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Nº WO01/70729, WO03/037888 y WO03/027080. Sin embargo, no cumplen los requisitos farmacocinéticos para ser considerados medicamentos.

Divulgación de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento que permite la prevención radical y/o el tratamiento de enfermedades, tales como la enfermedad de Alzheimer, mediante inhibición de la actividad de la TPK1 para suprimir la neurotoxicidad de la Aβ y la formación del PHF, e inhibiendo la muerte... [Seguir leyendo]

10 1. Un compuesto representado por la fórmula (I), uno de sus isómeros ópticamente activos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

**(Ver fórmula)**

en la que cada símbolo es como se define a continuación. R1 representa un alquilo C1-C12; R2

representa un grupo representado por la siguiente fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que A representa un arilo C6-C10 o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en benzofurano, dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, indol, indolina, isoindol, benzoxazolinona, tetrahidroisoquinolina, cromano, isocromano, benzotiofeno, isoindolina, indazol, bencimidazol, benzotriazol, benzotiazolinona, quinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, benzotiazol, benzodioxol, benzodioxano, ftalimida;

R3 pueden ser iguales o diferentes y representa un átomo de hidrógeno,

hidroxilo,

un halógeno,

nitro,

ciano

un alquilo C1-C6 que puede estar sustituido,

un alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido,

un alquinilo C2-C6 que puede estar sustituido,

un cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido,

un cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido,

un arilo C6-C10 que puede estar sustituido,

un heterociclo que puede estar sustituido,

un alquil C1-C6 oxi que puede estar sustituido,

un alquenil C3-C6 oxi que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 oxi que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 oxi que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 oxi que puede estar sustituido, un aril C6-C10 oxi que puede estar sustituido, un grupo heterociclo-oxi que puede estar sustituido, mercapto, un alquil C1-C6 tio que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 tio que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 tio que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 tio que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 tio que puede estar sustituido, un aril C6-C10 tio que puede estar sustituido, un grupo heterociclo-tio que puede estar sustituido, amino, un alquil C1-C6 amino que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un aril C6-C10 amino que puede estar sustituido, un grupo heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-dialquil C1-C6 amino que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquenil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquinil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquenil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-aril C6-C10 amino que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-dialquenil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-alquinil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-aril C6-C10 amino que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-dialquinil C3-C6 amino que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-aril C6-C10 amino que puede estar sustituido,

un N-alquinil C3-C6-N-heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-cicloalquenil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-aril C6-C10 amino que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquenil C3-C7 amino que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-aril C6-C10 amino que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-di-aril C6-C10 amino que puede estar sustituido, un N-aril C6-C10-N-heterociclo-amino que puede estar sustituido, un N,N-diheterociclo-amino que puede estar sustituido, un alquil C1-C6 carbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C2-C6 carbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C2-C6 carbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 carbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 carbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 carbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-carbonilo que puede estar sustituido, un alquil C1-C6 sulfonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 sulfonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 sulfonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 sulfonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 sulfonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 sulfonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-sulfonilo que puede estar sustituido, carboxilo, un alquil C1-C6 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-oxicarbonilo que puede estar sustituido, aminocarbonilo, un alquil C1-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido,

un aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquil C1-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquinil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquenil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-alquinil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquinil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-arill C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-diaril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-aril C6-C10-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, o un N,N-di-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, aminotiocarbonilo, un alquil C1-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido,

un N,N-dialquil C1-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquinil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquenil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-alquinil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquinil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-diaril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-aril C6-C10-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, or un N,N-di-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, R4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo representado por la siguiente fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en la que Z representa un enlace, un carbonilo o sulfonilo, R5 y R6 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C6 que puede estar sustituido,

un alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido, un alquinilo C2-C6 que puede estar sustituido, un cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, un cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido, un arilo C6-C10 que puede estar sustituido, un heterociclo que puede estar sustituido, un alquil C1-C6 carbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C2-C6 carbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C2-C6 carbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 carbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 carbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 carbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-carbonilo que puede estar sustituido, un alquil C1-C6 sulfonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 sulfonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 sulfonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 sulfonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 sulfonilo que puede estar sustituido, un arilo C6-C10sulfonyl que puede estar sustituido, un heterociclo-sulfonilo que puede estar sustituido, carboxilo, un alquil C1-C6 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 oxicarbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-oxicarbonilo que puede estar sustituido, aminocarbonilo, un alquil C1-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquil C1-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6 -N-alquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6 -N-alquinil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido,

un N-alquil C1-C6 -N-cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6 -N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6 -N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6 -N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquenil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-alquinil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquinil C3-C6 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-arill C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-cicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquenil C3-C7 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-aril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-diaril C6-C10 aminocarbonilo que puede estar sustituido, un N-aril C6-C10-N-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, o un N,N-di-heterociclo-aminocarbonilo que puede estar sustituido, aminotiocarbonilo, un alquil C1-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un alquenil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un alquinil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquil C1-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-alquinil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido,

un N-alquil C1-C6-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquil C1-C6-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquenil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-alquinil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquenil C3-C6-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dialquinil C3-C6 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-alquinil C3-C6-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-cicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquil C3-C7-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-dicicloalquenil C3-C7 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-aril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-cicloalquenil C3-C7-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N,N-diaril C6-C10 aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, un N-aril C6-C10-N-heterociclo-aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, o un N,N-di-heterociclo

aminotiocarbonilo que puede estar sustituido, o R5 y R6 pueden combinarse uno con el otro para formar un anillo

heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno que además puede contener un átomo de oxígeno y/o

azufre y puede estar sustituido, o

R5 y R3 pueden combinarse uno con el otro para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene

nitrógeno que además puede contener un átomo de oxígeno y/o azufre y puede estar sustituido, cada uno de r y s representa 0 o un número entero de 1 a 5, con la condición de que la suma de r y s sea 5 o inferior;

X representa un átomo de oxígeno, o

un grupo representado por la siguiente fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

2. El compuesto, uno de sus isómeros ópticamente activos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en el que R1 es un alquilo C1-C6.

3. El compuesto, uno de sus isómeros ópticamente activos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo metilo.

4. El compuesto, uno de sus isómeros ópticamente activos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según

5. El compuesto, uno de sus isómeros ópticamente activos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X es un átomo de oxígeno.

6. El compuesto, uno de sus isómeros ópticamente activos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X es un grupo representado por la fórmula (IV).

7. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-3-metil-2-((3S)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona; 2-((2S)-2-(4-((3R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil)-morfolin-4-il)-6-(3-fluoro-piridin-4-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-3-metil-2-((3S)-3-(4-piperidin-1-il-fenil)-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-3-metil-2-((2S)-2-(4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil(-morfolin-4-il)-3H-pirimidin-4-ona; 2-((2S)-2-(4-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil)-morfolin-4-il)-6-(3-fluoro-piridin-4-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-3-metil-2-((3S)-3-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil)-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2-(3S)-3-(4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-fenil)-piperazin-1-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2-((3S)-3-(4-((3R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-fenil)-piperazin-1-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-((2S)-2-(4-((3S,5R)-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-fenil)-morfolin-4-il)-6-(3-fluoro-piridin-4-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-3-metil-2-((2S)-2-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil)-morfolin-4-il)-3H-pirimidin-4-ona; 2-((2S)-2-(4-((3S)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil)-morfolin-4-il)-6-(3-fluoro-piridin-4-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2-((2S)-2-(4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil)-morfolin-4-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il)-fenil)-morfolin-4-il)-3-metil-3Hpirimidin-4-ona; 6-(3-fluoro-piridin-4-il)-3-metil-2-((3S)-3-(4-((3S)-3-(pirrolidin-1-il)-pirrolidin-1-il)-fenil)-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4

ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-3-metil-2-((3S)-3-(4-(5-metil-(1,2,4)oxadiazol-3-il)-fenil)-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona; 2-((2S)-2-(4-Ciclopentilamino-fenil)-morfolin-4-il)-6-(3-fluoro-piridin-4-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2-((2S)-2-(4-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-fenil)-morfolin-4-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; N-(4-((2S)-4-((4-(3-Fluoro-piridin-4-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-morfolin-2-il)-fenil)-acetamida; 2-((2S)-2-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-morfolin-4-il)-6-(3-fluoro-piridin-4-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-((2S)-2-(4-Ciclopropilmetoxi-fenil)-morfolin-4-il)-6-(3-fluoro-piridin-4-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-((2S)-2-(4-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil)-morfolin-4-il)-6-(3-fluoro-piridin-4-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-((2S)-2-(4-Amino-fenil)-morfolin-4-il)-6-(3-fluoro-piridin-4-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; (4-((2S)-4-(4-(3-Fluoro-piridin-4-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-morfolin-2-il)-fenil)-amida del ácido

ciclopropanocarboxílico;

N-(4-((2S)-4-(4-(3-Fluoro-piridin-4-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-morfolin-2-il)-fenil)-2,2-dimetilpropionamida; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-3-metil-2-((2S)-2-(4-(metil-((3R)-tetrahidro-furan-3-il)-amino)-fenil)-morfolin-4-il)-3H-pirimidin

4-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-3-metil-2-((2S)-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-morfolin-4-il)-3H-pirimidin-4-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2-((2S)-2-(4-hidroxi-fenil)-morfolin-4-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-((2S)-2-(4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenil)-morfolin-4-il)-6-(3-fluoro-piridin-4-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-3-metil-2-((2S)-2-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-morfolin-4-il)-3H-pirimidin-4-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-3-metil-2-((2S)-2-(4-(2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi)-fenil)-morfolin-4-il)-3H-pirimidin-4-ona; N2,N2-Dimetil-N1-(4-((2S)-4-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-6-(3-fluoropiridin-4-il)pirimidin-2-il)morfolin-2-il)fenil)glicinamida; (4-((2S)-4-(6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-4-oxo-3H-pirimidin-2-il)morfolin-2-il)fenil)carbamato de metilo; N'-(4-((2S)-4-(6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-4-oxo-3H-pirimidin-2-il)morfolin-2-il)fenil)-N,N-dimetil urea; 6-{4-[4-(3-Fluoropiridin-4-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]morfolin-2-il}-3,4-dihidroquinolin-2 (1H)-ona; 6-(3-Fluoro-piridin-4-il)-3-metil-2-{(2S)-2-[4-morfolin-4-carbonil]-fenil}-morfolin-4-il}-3H-pirimidin-4-ona; N-(3-{(2S)-4-[4-(3-Fluoropiridin-4-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-morfolin-2-il}-4-metoxifenil) acetamida; N-(3-{(2S)-4-[4-(3-Fluoropiridin-4-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-morfolin-2-il}fenil)acetamida; y 6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2-((3S)-3-(4-([1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil)piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona, uno de sus isómeros ópticamente activos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I) y uno de sus isómeros ópticamente activos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1.

9. El medicamento según la reivindicación 8 que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una

15 enfermedad causada por hiperactividad de la proteína tau cinasa 1 para suprimir la neurotoxicidad de la proteína beta amiloide y la formación del filamento de hélice emparejada y para inhibir la muerte de las células nerviosas.

10. El medicamento según la reivindicación 8 que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.

11. El medicamento según la reivindicación 10, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en

20 enfermedad de Alzheimer, trastornos cerebrovasculares isquémicos, síndrome de Down, hemorragia cerebral causada por angiopatía amiloide cerebral, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, demencia vascular, lesiones traumáticas, trauma cerebral y de médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma.

12. El medicamento según la reivindicación 8, que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes no dependiente de insulina, obesidad, enfermedad maníaco-depresiva, esquizofrenia, alopecia, cáncer de mama, carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y un tumor inducido por virus.