DERIVADOS DE 1,3-DIHIDROIMIDAZOL-2-TIONA COMO INHIBIDORES DE DOPAMINA-BETA-HIDROXILASA.

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrogeno,

halógeno, grupo alquilo, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; R4 significa -alquil-arilo o -alquil-heteroarilo; X significa CH2, átomo de oxígeno o átomo de azufre; n es 2 o 3; los enantiómeros (R) y (S) individuales o las mezclas de los enantiómeros de los mismos; o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el término alquilo significa cadenas de hidrocarburo, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidas con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, alquiloxi, halógeno o nitro; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término heteroarilo significa grupo heteroaromático

Esta invención se refiere a inhibidores periféricamente selectivos de dopamina-β-hidroxilasa, a su método de preparación, y a su uso como medicamento.

En los últimos años, el interés por el desarrollo de inhibidores de dopamina-β-hidroxilasa (DβH) se ha centrado en la hipótesis de que la inhibición de esta enzima puede proporcionar mejoras clínicas significativas en pacientes que padecen trastornos cardiovasculares tales como hipertensión o insuficiencia cardiaca crónica. El fundamento del uso de los inhibidores de DβH se basa en su capacidad de inhibir la biosíntesis de noradrenalina, que se lleva a cabo por medio de la hidroxilación enzimática de la dopamina. La activación de los sistemas neurohumorales, principalmente del sistema nervioso simpático, en la manifestación clínica principal de la insuficiencia cardiaca congestiva (Parmley, W.W., Clinical Cardiology, 18: 440-445, 1995). Los pacientes de insuficiencia cardiaca congestiva tienen concentraciones elevadas de noradrenalina plasmática (Levine, T.B. et al., Am. J. Cardiol., 49:1659-1666, 1982), flujo simpático central incrementado (Leimbach, W.N. et al., Circulation, 73: 913-919, 1986) y un excedente de noradrenalina cardiorrenal aumentado (Hasking, G.J. et al., Circulation, 73:615-621, 1966). Una exposición prolongada y excesiva del miocardio a la noradrenalina puede conducir a la inhibición de los β1-adrenoceptores cardiacos, la remodelación del ventrículo izquierdo, arritmias y necrosis, lo cual puede disminuir la integridad funcional del corazón. Los pacientes de insuficiencia cardiaca congestiva que tienen concentraciones plasmáticas elevadas de noradrenalina tienen también el pronóstico más desfavorable a largo plazo (Cohn, J.N. et al., N. Engl. J. Med., 311:819-823, 1984). Tiene gran importancia la observación de que las concentraciones de noradrenalina plasmática ya están elevadas en pacientes asintomáticos sin insuficiencia cardiaca manifiesta, y puede predecir la mortalidad y morbilidad posterior (Benedict, C.R. et al., Circulation, 94:690-697, 1996). Un control simpático activado no es, por lo tanto, simplemente un marcador clínico de insuficiencia cardiaca congestiva, sino que puede contribuir al empeoramiento progresivo de la enfermedad.

La inhibición de la función de los nervios simpáticos con antagonistas de adrenoceptores pareció ser una aproximación prometedora, sin embargo una proporción significativa de pacientes no toleran el deterioro hemodinámico inmediato que acompaña al tratamiento con β-bloqueantes (Pfeffer, M.A. et al., N. Engl. J. Med., 334:1396-7, 1996). Una estrategia alternativa para modular directamente la función de los nervios simpáticos es reducir la biosíntesis de noradrenalina por medio de la inhibición de DβH, la enzima responsable de la conversión de dopamina en noradrenalina en los nervios simpáticos. Esta aproximación tiene varias ventajas, que incluyen la modulación gradual en vez de la inhibición brusca del sistema simpático, y la liberación incrementada de dopamina, que puede mejorar la función renal tal como la vasodilatación renal, la diuresis y la natriuresis. Por lo tanto, los inhibidores de DβH pueden proporcionar ventajas significativas sobre los β-bloqueantes convencionales.

Así, hasta ahora se ha informado de varios inhibidores de DβH en la bibliografía. Se descubrió que los ejemplos de primera y segunda generación tales como disulfiram (Goldstein, M. et al., Life Sci., 3:763, 1964) y ditiocarbamato de dietilo (Lippmann, W. et al., Biochem. Pharmacol., 18: 2507, 1969) o ácido fusárico (Hidaka, H. Nature, 231, 1971) y las alquil tioureas o tioureas aromáticas (Johnson, G.A. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 171: 80, 1970) tenían una potencia baja, exhibían una selectividad escasa hacia DβH y provocaban efectos secundarios tóxicos. Se descubrió que la tercera generación de inhibidores de DβH, sin embargo, tenían una potencia mucho mayor, tal como, por ejemplo, nepicastat (RS-25560-197, CI50 9 nM) (Stanley, W.C., et al., Br. J. Pharmacol., 121: 1803-1809, 1997), que se desarrolló hasta los primeros ensayos clínicos. Aunque estaba desprovisto de algunos de los problemas asociados a los inhibidores de DβH de primera y segunda generación, fue muy importante el descubrimiento de que nepicastat cruzaba la barrera hematoencefálica (BHE), y por tanto era capaz de provocar efectos centrales así como periféricos, una situación que podría conducir a efectos secundarios en el SNC indeseables y potencialmente graves del fármaco. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad clínica insatisfecha de un inhibidor de DβH potente, atóxico y periféricamente selectivo, que se podría usar para el tratamiento de ciertos trastornos cardiovasculares. Un inhibidor de DβH con una potencia similar o incluso mayor que nepicastat, pero desprovisto de efectos en el SNC (incapacidad de cruzar la BHE) proporcionaría una mejora significativa sobre todos los compuestos inhibidores de DβH descritos hasta ahora en la técnica anterior.

También se describen inhibidores de dopamina-β-hidroxilasa en el documento WO95/29165. Además, el documento WO 2004/033447 describe inhibidores de dopamina-β-hidroxilasa que tienen una potencia elevada y un acceso al cerebro significativamente reducido, lo que da lugar a inhibidores de DβH potentes y periféricamente selectivos.

Se han descubierto nuevos compuestos que son inhibidores potentes de dopamina-β-hidroxilasa que tienen una potencia elevada y un acceso al cerebro significativamente reducido.

Según un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I: en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, grupo alquilo, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; R4 significa -alquilarilo o -alquilheteroarilo; X significa CH2, átomo de oxígeno o átomo de azufre; n es 2 o 3; que incluye los enantiómeros (R) y (S) individuales o las mezclas de los

**(Ver fórmula)**

5 enantiómeros de los mismos; y que incluye las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el término alquilo significa cadenas de hidrocarburo, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidas con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, alquiloxi, halógeno o nitro; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término heteroarilo significa grupo heteroaromático.

10 En una realización preferida, n=2.

En una realización más preferida, X = O.

Preferiblemente, R4 significa -CH2-arilo o -CH2-heteroarilo.

En una realización, el grupo arilo de R4 está sin sustituir.

El grupo arilo de R4 puede ser preferiblemente fenilo.

15 De manera deseable, uno de R1, R2 y R3 es hidrógeno, y los otros son flúor.

El compuesto de fórmula I se puede proporcionar en forma del enantiómero (R) o (S), o en forma de una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) en cualquier proporción, lo que incluye el racemato. El compuesto de fórmula I consiste más preferiblemente en el enantiómero R.

El compuesto se puede proporcionar de manera adecuada en forma de la sal de hidrocloruro. Sin embargo, 20 dado el grupo amino alifático secundario, será obvio para el técnico experto que se pueden producir otras sales de ácido, y están dentro del alcance de la invención reivindicada.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de los enantiómeros

(R) y (S) individuales o las mezclas de enantiómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de

fórmula I como se describió anteriormente, que comprende hacer reaccionar los enantiómeros (R) o (S) individuales o 25 las mezclas de enantiómeros de un compuesto de Fórmula III

**(Ver fórmula)**

en la que X, R1, R2, R3 y n tienen el mismo significado que se definió para la Fórmula I anterior, con un compuesto de fórmula IV

**(Ver fórmula)**

en la que R5 significa arilo o heteroarilo, en la que el término arilo significa grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, alquiloxi, halógeno o nitro; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término heteroarilo significa grupo heteroaromático; en condiciones de alquilación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrogeno, halógeno, grupo alquilo, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; R4 significa –alquil-arilo o –alquil-heteroarilo; X significa CH2, átomo de oxígeno o átomo de azufre; n es 2 o 3; los enantiómeros (R) y (S) individuales o las mezclas de los enantiómeros de los mismos; o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el término alquilo significa cadenas de hidrocarburo, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidas con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, alquiloxi, halógeno o nitro; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término heteroarilo significa grupo heteroaromático.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 2.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que X es O.

4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R4 significa -CH2-arilo o -CH215 heteroarilo.

5. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que el grupo arilo de R4 es fenilo.

6. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que uno de R1, R2 y R3 es hidrógeno, y los otros son flúor.

7. Un procedimiento para la preparación de los enantiómeros (R) y (S) individuales o las mezclas de enantiómeros, y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula I como se definió en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar los enantiómeros (R) o (S) individuales o las mezclas de enantiómeros de un compuesto de Fórmula III

**(Ver fórmula)**

en la que X, R1, R2, R3 y n tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula IV

**(Ver fórmula)**

en la que R5 significa arilo o heteroarilo, en la que el término arilo significa grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, alquiloxi, halógeno o nitro; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término heteroarilo significa grupo heteroaromático; en condiciones de alquilación reductora.

8. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula X:

**(Ver fórmula)**

su enantiómero (R) o (S), o una mezcla del enantiómero (R) y (S), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que el compuesto es el enantiómero (R) del compuesto 10 de Fórmula X.

10. Un compuesto según la reivindicación 8 o 9, que comprende la sal de hidrocloruro del compuesto de fórmula X.

11. Un procedimiento según la reivindicación 7 para la preparación del compuesto de fórmula X de

cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que comprende el tratamiento de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluoro-croman-315 il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y benzaldehído en condiciones de reacción de alquilación reductora.

12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que la alquilación reductora se lleva a cabo en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico, o hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación.

13. El procedimiento según la reivindicación 11 o 12, en el que el tratamiento tiene lugar en una mezcla de 20 metanol y diclorometano.

14. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el procedimiento incluye además una etapa de purificación.

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un

compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o 8 a 10, en combinación con un vehículo farmacéuticamente 25 eficaz.

16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, que comprende además un compuesto seleccionado de una o más de las siguientes clases de compuestos:

diuréticos; antagonistas β-adrenérgicos; agonistas α2-adrenérgicos; antagonistas α1-adrenérgicos; antagonistas dobles β- y α-adrenérgicos; bloqueantes de los canales de calcio; activadores de los canales de potasio; antiarrítmicos; 30 inhibidores de ACE; antagonistas del receptor AT1; inhibidores de renina; agentes de disminución de lípidos, inhibidores de vasopeptidasa; nitratos; antagonistas de endotelina; inhibidores de la endopeptidasa neutra; vacunas antiangiotensina; vasodilatadores; inhibidores de fosfodiesterasa; glicósidos cardiacos; antagonistas de serotonina; agentes que actúan en el SNC; agentes sensibilizantes al calcio; inhibidores de la HMG CoA reductasa; antagonistas de vasopresina; antagonistas del receptor A1 de adenosina; agonistas del péptido natriurético auricular (PNA); agentes 35 quelantes; receptor del factor de liberación de corticotropina; agonistas del péptido 1 similar a glucagón; inhibidores de la sodio/potasio ATPasa; agentes de ruptura del entrecruzamiento de productos finales de la glicosilación avanzada

(AGE); inhibidores de neprilisina/enzima conversora de endotelina (NEP/ECE) mixtos; agonistas del receptor de nociceptina (ORL-1); inhibidores de la xantina oxidasa; agonistas de benzodiazepina; activadores de miosina cardiaca; inhibidores de la quimasa; potenciadores de la transcripción de la óxido nítrico sintasa endotelial (ENOS); e inhibidores de la endopeptidasa neutra.

17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o 8 a 10, para el uso como un medicamento.

18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o 8 a 10, para tratar trastornos en los que la reducción de la hidroxilación de dopamina a noradrenalina tiene un beneficio terapéutico.

19. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o 8 a 10, para tratar a un sujeto que padece trastornos de ansiedad, migraña, trastornos cardiovasculares, hipertensión, o insuficiencia cardiaca crónica o congestiva; o para tratar una o más de las siguientes indicaciones: angina, arritmias, y trastornos circulatorios tales como el fenómeno de Raynaud.

20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o 8 a 10, para el uso en la inhibición de la dopamina-β-hidroxilasa.

21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en combinación con un compuesto seleccionado de una o más de las siguientes clases de compuestos:

diuréticos; antagonistas β-adrenérgicos; agonistas α2-adrenérgicos; antagonistas α1-adrenérgicos; antagonistas dobles β- y α-adrenérgicos; bloqueantes de los canales de calcio; activadores de los canales de potasio; antiarrítmicos; inhibidores de ACE; antagonistas del receptor AT1; inhibidores de renina; agentes de disminución de lípidos, inhibidores de vasopeptidasa; nitratos; antagonistas de endotelina; inhibidores de la endopeptidasa neutra; vacunas antiangiotensina; vasodilatadores; inhibidores de fosfodiesterasa; glicósidos cardiacos; antagonistas de serotonina; agentes que actúan en el SNC; agentes sensibilizantes al calcio; inhibidores de la HMG CoA reductasa; antagonistas de vasopresina; antagonistas del receptor A1 de adenosina; agonistas del péptido natriurético auricular (PNA); agentes quelantes; receptor del factor de liberación de corticotropina; agonistas del péptido 1 similar a glucagón; inhibidores de la sodio/potasio ATPasa; agentes de ruptura del entrecruzamiento de productos finales de la glicosilación avanzada (AGE); inhibidores de neprilisina/enzima conversora de endotelina (NEP/ECE) mixtos; agonistas del receptor de nociceptina (ORL-1); inhibidores de la xantina oxidasa; agonistas de benzodiazepina; activadores de miosina cardiaca; inhibidores de la quimasa; potenciadores de la transcripción de la óxido nítrico sintasa endotelial (ENOS); e inhibidores de la endopeptidasa neutra.

22. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20 para la administración simultánea o secuencial con un compuesto seleccionado de una o más de las siguientes clases de compuestos:

diuréticos; antagonistas β-adrenérgicos; agonistas α2-adrenérgicos; antagonistas α1-adrenérgicos; antagonistas dobles β- y α-adrenérgicos; bloqueantes de los canales de calcio; activadores de los canales de potasio; antiarrítmicos; inhibidores de ACE; antagonistas del receptor AT1; inhibidores de renina; agentes de disminución de lípidos, inhibidores de vasopeptidasa; nitratos; antagonistas de endotelina; inhibidores de la endopeptidasa neutra; vacunas antiangiotensina; vasodilatadores; inhibidores de fosfodiesterasa; glicósidos cardiacos; antagonistas de serotonina; agentes que actúan en el SNC; agentes sensibilizantes al calcio; inhibidores de la HMG CoA reductasa; antagonistas de vasopresina; antagonistas del receptor A1 de adenosina; agonistas del péptido natriurético auricular (PNA); agentes quelantes; receptor del factor de liberación de corticotropina; agonistas del péptido 1 similar a glucagón; inhibidores de la sodio/potasio ATPasa; agentes de ruptura del entrecruzamiento de productos finales de la glicosilación avanzada (AGE); inhibidores de neprilisina/enzima conversora de endotelina (NEP/ECE) mixtos; agonistas del receptor de nociceptina (ORL-1); inhibidores de la xantina oxidasa; agonistas de benzodiazepina; activadores de miosina cardiaca; inhibidores de la quimasa; potenciadores de la transcripción de la óxido nítrico sintasa endotelial (ENOS); e inhibidores de la endopeptidasa neutra.