DERIVADO DE 3'-ETINILCITIDINA.

La presente invención se refiere a derivados de 3'-etinilcitidina que poseen efectos antitumorales excelentes. Técnica Anterior El cáncer, que está caracterizado por proliferación celular anómala, aún continúa siendo una enfermedad intratable, de manera que se necesita vivamente desarrollar un agente terapéutico eficaz para su tratamiento a corto plazo. Basándose en el conocimiento de que la biosíntesis de ácidos nucleicos es esencial para la proliferación celular, se han llevado a cabo enérgicamente muchas investigaciones con el fin de obtener un antagonista del metabolismo capaz de inhibir el metabolismo de ácidos nucleicos. Hasta ahora, se han desarrollado antagonistas del metabolismo basados en citidina y se utilizan ahora clínicamente para los tratamientos del cáncer. Por ejemplo, la citarabina (Documento No de Patente 1), la ancitabina (Documento No de Patente 2), y la gemcitabina (Documento de Patente 1), que exhiben actividades antitumorales a través de la inhibición de la síntesis de ADN, se pueden mencionar como tales antagonistas. Mientras tanto, el nucleósido de 3'-etinilpirimidina que contiene 3'-etinilcitidina (ECyd), que fue desarrollado por Matsuda et al., es conocido como antagonista del metabolismo de ácidos nucleicos capaz de inhibir la síntesis de ARN (Documento de Patente 2, y Documentos No de Patente 3 y 4). La ECyd es conocida por poseer un efecto antitumoral excelente mucho mayor que cualquiera de los fármacos basados en fluoropirimidina, contra 5 cepas de cáncer gástrico, 3 cepas de cáncer de colon, 2 cepas de cáncer de páncreas, 1 cepa de cada uno de cáncer de esófago, cáncer de conductos biliares, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de riñón, como se confirma por medio de un método que comprende una administración intravenosa (0,25 mg/kg durante diez días seguidos) a ratones atímicos trasplantados subcutáneamente con células tumorales humanas (Documentos No de Patente 5 y 6). Sin embargo, tales fármacos de administración intravenosa tienen muchos problemas tales como dolores mentales y físicos de pacientes con cáncer y el alto coste médico atribuible al tratamiento de pacientes externos. Si fuera posible sustituir un fármaco oral por fármacos de administración intravenosa, y de ese modo conseguir casi el mismo efecto terapéutico, cabría esperar que la calidad de vida (QOL) mejorara espectacularmente. Sin embargo, es mucho menos probable que la administración oral de ECyd exhiba un efecto antitumoral tan alto como el de la administración intravenosa. Por lo tanto, se ha demandado con mucho interés el desarrollo de un fármaco oral que tenga una actividad anti-tumoral equivalente a la obtenida por medio de la administración intravenosa de ECyd. [Documento de Patente 1] Publicación de Patente Japonesa (kokoku) Núm. 37394/1994 [Documento de Patente 2] JP-B-3142874 [Documento No de Patente 1] Evance, J. S. et al. Proc. Soc. Exp. Bio. Med., 106, 350 (1961) [Documento No de Patente 2] Hoshi, A. et al. Gann, 67, 725 (1972) [Documento No de Patente 3] Hattori, H. et al. J. Med. Chem. 39, 5005-5011 (1996) [Documento No de Patente 4] Hattori, H. et al. J. Med. Chem., 41, 2892-2902 (1998) [Documento No de Patente 5] Oncology Report Vol. 3, 1029 a 1034, 1996 [Documento No de Patente 6] Motohiro Tanaka et al., Cancer & Chemotherapy Vol. 24-4, págs. 476 a 482, 1997 [Documento No de Patente 7] Ludwig, P. S. et al. Synthesis (2002) 2387-2392 Descripción de la Invención Problemas a ser resueltos por la Invención En vista de lo anterior, un objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de ECyd que exhiba un efecto antitumoral superior al de ECyd cuando se administre oralmente. Medios para Resolver los Problemas En un intento de alcanzar el objeto anteriormente mencionado, los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios exhaustivos, y han encontrado que un derivado de 3'-etinilcitidina representado por la siguiente fórmula (1) o una de sus sales muestra una actividad tumoral excelente cuando se administra oralmente. La presente invención se ha completado en base a este descubrimiento. Por lo tanto, la presente invención proporciona un derivado de 3'-etinilcitidina representado por la fórmula (1): 2   (donde X representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo del cual el radical alquilo es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede tener un sustituyente, o un grupo alcoxicarbonilo del cual el radical alcoxi es un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado que puede tener un sustituyente; uno de Y y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo (R 1 ) (R 2 ) (R 3 ) Si- y el otro representa un grupo (R 4 ) (R 5 ) (R 6 ) Si-; y R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , y R 6 , que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un grupo alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente, o un grupo arilo C6-C14 que puede tener un sustituyente) o una de sus sales. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales y un portador farmacéutico. La presente invención también proporciona un fármaco antitumoral que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales y un portador farmacéutico. La presente invención también proporciona un fármaco antitumoral oral que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales y un portador farmacéutico. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales para producir un fármaco, particularmente un fármaco antitumoral. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de tumores, caracterizado porque el método comprende administrar un compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales en una cantidad eficaz a un sujeto que lo necesite. Efectos de la Invención El derivado de 3'-etinilcitidina o una de sus sales de la presente invención es un fármaco antitumoral útil que muestra una actividad tumoral excelente y una absorción oral excelente. Mejores Modos de Llevar a Cabo la Invención El derivado de 3'-etinilcitidina o una de sus sales de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula (1), teniendo el compuesto una estructura química en la que se ha introducido un grupo sililo en el grupo hidroxilo de la posición 2' y/o 5'. Un compuesto conocido de los derivados de 3'-etinilcitidina que tiene un grupo sililo en la posición 2' y/o 5' es la 4-Nbenzoil-2'-O-(terc-butildimetilsilil)-3'-C-trimetilsililetinilcitidina (Documento No de Patente 7). Sin embargo, este compuesto difiere estructuralmente del derivado de 3'-etinilcitidina de la presente invención ya que el compuesto conocido tiene un grupo trimetilsililo como sustituyente en la posición 3' en el grupo etinilo y tiene un grupo benzoilo como sustituyente en la posición 4-N. Además, el compuesto conocido se describe meramente como un intermedio de síntesis, y no se informa sobre la actividad antitumoral del compuesto. Los ejemplos del "grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado" del "grupo alquilcarbonilo del cual el radical alquilo es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por X en la fórmula (1) incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, y n-hexilo. De estos, se prefieren los grupos alquilo C1-C6 lineales, siendo más preferidos metilo y n-hexilo. Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo alquilcarbonilo del cual el radical alquilo es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por X en la fórmula (1) incluyen un grupo amino del cual están sustituidos uno o dos átomos de hidrógeno con un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; p. ej., metilamino, dimetilamino, y dietilamino. De estos, se prefiere un grupo amino del cual están sustituidos dos átomos de hidrógeno con un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, siendo más preferido dimetilamino. 3   Los ejemplos del "grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado" del "grupo alcoxicarbonilo del cual el radical alcoxi es un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por X en la fórmula (1) incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, y n-hexiloxi. De estos, se prefieren los grupos alcoxi C1-C4 lineales o ramificados, siendo más preferido terc-butoxi. Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo alcoxicarbonilo del cual el radical alcoxi es un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por X en la fórmula (1) incluyen un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado; p. ej., metoxi,... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de 3'-etinilcitidina representado por la fórmula (1): (donde X representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo del cual el radical alquilo es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede tener un sustituyente, o un grupo alcoxicarbonilo del cual el radical alcoxi es un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado que puede tener un sustituyente; uno de Y y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo (R 1 )(R 2 )(R 3 ) Si- y el otro representa un grupo (R 4 )(R 5 )(R 6 )Si-; y R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , y R 6 , que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un grupo alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente, o un grupo arilo C6-C14 que puede tener un sustituyente) o una de sus sales. 2. Un derivado de 3'-etinilcitidina o una de sus sales como se ha descrito en la reivindicación 1, donde, en la fórmula (1), X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo del cual el radical alquilo es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede tener, como sustituyente, un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo alcoxicarbonilo del cual el radical alcoxi es un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R 1 )(R 2 )(R 3 )Si- y el otro es un grupo (R 4 )(R 5 )(R 6 )Si-; y R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , y R 6 , que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo C1-C10 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C6, o un grupo arilo C6-C14. 3. Un derivado de 3'-etinilcitidina o una de sus sales como se ha descrito en la reivindicación 1, donde, en la fórmula (1), X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo del cual el radical alquilo es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede tener un grupo dimetilamino como sustituyente, o un grupo alcoxicarbonilo del cual el radical alcoxi es un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R 1 )(R 2 )(R 3 )Si- y el otro es un grupo (R 4 )(R 5 )(R 6 )Si-; y R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , y R 6 , que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo C1-C10 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C6, o un grupo arilo C6- C14. 4. Un derivado de 3'-etinilcitidina o una de sus sales como se ha descrito en la reivindicación 1, donde, en la fórmula (1), X es un átomo de hidrógeno; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R 1 )(R 2 )(R 3 )Si- y el otro es un grupo (R 4 ) (R 5 )(R 6 )Si-; y R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , y R 6 , que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo C1-C10 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C6, o un grupo arilo C6-C14. 5. Un derivado de 3'-etinilcitidina o una de sus sales como se ha descrito en la reivindicación 1, donde, en la fórmula (1), X es un átomo de hidrógeno; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R 1 )(R 2 )(R 3 )Si- y el otro es un grupo (R 4 )(R 5 )(R 6 )Si-; y R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , y R 6 , que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo C1-C8 lineal o ramificado o un grupo fenilo. 6. Un derivado de 3'-etinilcitidina o una de sus sales como se ha descrito en la reivindicación 1, donde, en la fórmula (1), X es un átomo de hidrógeno; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo (R 4 )(R 5 )(R 6 )Si-; y R 4 , R 5 , y R 6 , que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo C1-C8 lineal o ramificado o un grupo fenilo. 7. Un derivado de 3'-etinilcitidina o una de sus sales como se ha descrito en la reivindicación 1, donde, en la fórmula (1), X es un átomo de hidrógeno; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo dimetil-n-octilsililo, un grupo dimetilfenilsililo, un grupo dimetilhexilsililo, o un grupo terc-butildifenilsililo. 8. Un derivado de 3'-etinilcitidina de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes (1) a (17) o una de sus sales: (1) 1-[5-O-(terc-butildimetilsilil)-3-C-etinil-ß-D-ribofuranosil]citosina, (2) 1-[5-O-trietilsilil-3-C-etinil-ß-D-ribofuranosil]citosina, 21   (3) 1-[5-O-triisopropilsilil-3-C-etinil-ß-D-ribofuranosil]citosina, (4) 1-[5-O-(dimetil-n-octilsilil)-3-C-etinil-ß-D-ribofuranosil]citosina, (5) 1-[5-O-dimetilfenilsilil-3-C-etinil-ß-D-ribofuranosil]citosina, (6) 1-[5-O-dimetilhexilsilil-3-C-etinil-ß-D-ribofuranosil]citosina, (7) 1-[5-O-(terc-butildifenilsilil)-3-C-etinil-ß-D-ribofuranosil]citosina, (8) 1-[2,5-bis-O-(terc-butildimetilsilil)-3-C-etinil-1-ß-D-ribofuranosil]citosina, (9) 1-[2-O-(terc-butildimetilsilil)-3-C-etinil-1-ß-D-ribofuranosil]citosina, (10) 1-(2,5-bis-O-triisopropilsilil-3-C-etinil-1-ß-D-ribofuranosil)citosina, (11) 1-(2-O-triisopropilsilil-3-C-etinil-1-ß-D-ribofuranosil)citosina, (12) 1-(2,5-bis-O-dimetilhexilsilil-3-C-etinil-1-ß-D-ribofuranosil)citosina, (13) 1-(2-O-dimetilhexilsilil-3-C-etinil-1-ß-D-ribofuranosil)citosina, (14) 1-[5-O-(terc-butildimetilsilil)-3-C-etinil-ß-D-ribofuranosil]-4-N-heptanoilcitosina, (15) 1-[5-O-(terc-butildimetilsilil)-3-C-etinil-ß-D-ribofuranosil]-4-N-(terc-butoxicarbonil)citosina, (16) 1-[5-O-(terc-butildimetilsilil)-3-C-etinil-ß-D-ribofuranosil]-4-N-(N,N-dimetilglicil)citosina, y (17) 1-[5-O-(triisopropilsilil)-3-C-etinil-ß-ribofuranosil]-4-N-(N,N-dimetilglicil)citosina. 9. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de 3'-etinilcitidina o una de sus sales como se ha enumerado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un portador farmacéutico. 10. Un fármaco anti-tumoral que contiene un derivado de 3'-etinilcitidina o una de sus sales como se ha enumerado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un portador farmacéutico. 11. Un fármaco anti-tumoral que contiene un derivado de 3'-etinilcitidina o una de sus sales como se ha enumerado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un portador farmacéutico. 12. El uso de un derivado de 3'-etinilcitidina o una de sus sales como se ha enumerado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para producir un fármaco. 13. El uso como se ha descrito en la reivindicación 12, donde el fármaco es un fármaco antitumoral. 14. El uso como se ha descrito en la reivindicación 12, donde el fármaco es un fármaco antitumoral oral. 22