Procedimiento para la preparación de complejos polinucleares de hidróxido férrico-sacárido.

Un procedimiento para la preparación de un complejo polinuclear de hidróxido ferrico -sacarido,

quecomprende las etapas de:

(1) preparar un hidr6xido ferric° polinuclear afiadiendo gota a gota una solución acuosa de una sustancia alcalina enuna solucian acuosa de sal de hierro a una temperatura de 5 °C - 17 °C, hasta que la reaccion alcanza su punto finalde pH 6 - 8, y recoger despues el hidroxido ferrico polinuclear de la mezcla de reaccian mediante un procedimientoconvencional; y(2) hacer reaccionar dicho hidr6xido ferrico con un sacarido en una solucion alcalina a una temperatura de 106 °C -125 °C y un pH de 9 - 12 durante 10 h - 30 h, y recoger despues el producto final del complejo de hierro-sacarido dela mezcla de reaccion.

Procedimientos para la preparacion de complejos polinucleares de hidroxido ferrico-sacarido

Campo de la invencian

La invencian se refiere a un procedimiento para la preparacian de un complejo polinuclear de hidroxido ferricosacarido, especialmente un procedimiento que puede usarse para preparar un complejo polinuclear de hidroxido ferrico-sacarido con un peso molecular y un punto isoelectrico controlables.

Antecedentes de la invencion

La anemia par deficiencia de hierro se conoce coma anemia microcitica hipocr6mica, una de las anemias mas populares en todo el mundo, que esta causada por el almacenamiento insuficiente de hierro en el cuerpo en una 15 medida que afecta a la sintesis de hemoglobina.

La deficiencia de hierro puede estar causada par diversos factores, tales coma la ingesta insuficiente de hierro, un aumento del consumo de hierro, perdida excesiva de hierro, mala absorcion de hierro, o un aumento de la perdida de hierro libre, etc. La forma mas eficaz de tratar la anemia par deficiencia de hierro es reponer el hierro. La forma de 20 reponer el hierro comprende suplementos de hierro par via oral, que son generalmente sales de hierro de un pequeno peso molecular, tales como sulfato ferroso, gluconato ferroso, lactato ferroso y similares; o hierro parenteral, que son tipicamente complejos de hierro y un sacarido, incluyendo un polisacarido, un oligosacarido o un monosacarido, tales como hierro dextrano, hierro sacarosa (publicado en la USP actual y la Farmacopea China) , y gluconato ferrico sodico, debido a su buena solubilidad y su relativamente baja toxicidad tras su administracion

parenteral.

Aunque la administracion por via oral de hierro es la forma principal de reponer el hierro, a veces es especialmente ventajoso con respecto a la suplementacian de hierro par via parenteral, par ejemplo, cuando la administracian oral de hierro es inadecuada, la terapia con hierro por via oral es ineficaz, o cuando hay una urgente necesidad de 30 corregir rapidamente la anemia par deficiencia de hierro. En particular, el hierro par via parenteral se utiliza cada vez mas a menudo para remplazar la administracian oral en el tratamiento de la anemia renal. Como se inform6 en las guiasde practiceclinica paraelfratamientodeanemia por insuficienciarenal cronica realizadas por la U.S. National Kidney Foundation Dialysis Outcome Quality Initiative, NKF-DOQI en 1997: "Cuando se administra epoyetina a un paciente con disfuncion renal cronica (DRC) , es necesario mantener el valor del Ht al 33 — 36 % (que corresponde a 35 un nivel de Hb de 11 — 12 g/dI) , por lo tanto se debe administrar hierro suplementario para prevenir la deficiencia de hierro y para mantener el adecuado almacenamiento de hierro. La administracian oral de hierro no puede mantener un nivel suficiente de hierro en pacientes adultos antes de la hemodialisis, los pacientes de hemodialisis domiciliaria y los pacientes de dialisis peritoneal (DP) in vivo. El hierro puede administrarse par via oral a un paciente de hemodialisis, pero es poco probable que el paciente mantenga una TSAT par encima del 20 %, la ferritina serica en 40 un nivel superior de 100 ng/ml, y un valor de Ht del 33% al 36 % (un nivel de Hb de 11 a 12 g/dI) . Para lograr y mantener un valor de Ht del 33 % al 36 % (un nivel de Hb de 11 a 12 g/dI) , la mayoria de los pacientes de hemodialisis requerira una inyeccion de hierro par via intravenosa de forma regular. Sin embargo, el uso de hierro dextrano provocara una respuesta alergica independiente de la dosis (0, 7 % — 1 %) , que incluso amenaza gravemente la vida de los pacientes. En 1991 — 1999, mas de 30 pacientes murieron debido a respuestas alergicas 45 al hierro dextrano. Mientras, la tasa de incidencia de alergia severa causada par la administracian de hierro sacarosa y gluconato ferrico sodico es aparentemente menor que la causada por la administracion de hierro dextrano. Entre

450.000 pacientes que habian sido tratados con inyeccion de hierro sacarosa de la marca comercial Venofer° durante 1992 — 1999 se registraron 27 casos que mostraban una reaccian alergica, de los cuales solo 8 casos fueron graves (http: //www.hcfa.gov/coveracie/8b3-11.htm) asi el hierro dextrano esta siendo sustituido

50 gradualmente par hierro sacarosa.

Los complejos polinucleares de hidroxido ferrico-sacarido a los que se hace referencia en este documento no incluyen complejos de polisacaridos de alto peso molecular, tales coma dextrano e hidroxidos ferricos, a menos que se indique otra cosa especificamente en el contexto.

55 El hierro sacarosa es un complejo polinuclear de hidroxidos ferricos sacarosa que tiene un alto peso molecular, y el peso molecular relativo Pm (peso molecular promedio en peso) de un producto disponible en el mercado (Venofer°) es de 34.000 — 60.000 Daltons. Algunas referencias bibliograficas informaron que los pesos moleculares de complejos de hierro-sacarido son relevantes para sus parametros de farmacodinamica y los efectos secundarios,

tales como alergia durante su aplicacion clinica. Si sus pesos moleculares son demasiado altos o demasiado bajos, causaran efectos secundarios. Por lo tanto, para tales complejos de hierro-sacarido, es muy importante controlar su peso molecular dentro de un rango adecuado con el fin de garantizar la seguridad y eficacia en su aplicacion clinica, asi como la homogeneidad de la calidad del producto. Las especificaciones para la inyección de hierro sacarosa se 5 registran en la 27' version de la USP, que especifica el interval° del peso molecular relativo de hierro sacarosa (Pm

34.000 — 60.000 Daltons, Pm/Pri < 1, 7, siendo Pn el peso molecular promedio en nOmero) y procedimientos para la determinacion del mismo.

Sin embargo, aunque el hierro sacarosa se ha comercializado durante muchos ark's, hay pocos informes acerca de

sus procedimientos de preparacion. Nissim (The Lancet, 23 de abril de 1949, pag. 686 — 689) desvelo un procedimiento para la preparación de hierro sacarosa, y mencionó el control del punto isoelectrico del hierro sacarosa. Se demostró que la toxicidad del hierro sacarosa aument6 cuando el punto isoelectrico fue demasiado alto

o demasiado bajo, pero no se menciono el control del peso molecular del mismo. En las especificaciones de una

inyección liquida de hierro sacarosa realizadas en la 27' version de la USP, se especifica el punto isoelectrico como 15 de 4, 4 — 5, 3.

La publicacion de patente N° WO 2005000210 describio un procedimiento para la preparacion de un complejo de hierro-sacarido con un peso molecular absoluto por encima de 25.000 Daltons, en el que se calienta una solucion o dispersion acuosa que contiene iones de hierro e iones de hidroxilo junto con un sacarido en condiciones alcalinas 20 durante un tiempo determinado para permitir que el complejo de hierro-sacarido alcance un peso molecular deseado. Sin embargo, con la excepción de que el peso molecular absoluto del complejo resultante se determin6 en el mismo, el procedimiento de preparacion divulgado en el mismo no tiene diferencias significativas con respecto al mencionado en la bibliografia publicada. Tampoco el documento WO 2005000210 desvelo cómo controlar el peso molecular del complejo con mas precisión, o cómo controlar su punto isoelectrico. For lo tanto, los expertos en la

tecnica tampoco pueden producir productos que cumplan los requisitos de la USP ni garantizar la seguridad de los productos de acuerdo con las tecnicas divulgadas en el documento WO 2005/000210.

En la publicacion de patente publicada N° WO 2005/000210, el peso molecular del complejo de hierro-sacarido se controla por el calentamiento de una mezcla de hierro y un sacarido en condiciones alcalinas durante un tiempo 30 determinado hasta alcanzar un peso molecular deseado. Especificamente, el documento WO 2005000210 enseria que, cuando el peso molecular del complejo es mayor que el deseado se puede ariadir sacarido para reducirlo. Sin embargo, esto es desventajoso durante el procedimiento de fabricación del farmaco ya que la adición cambiara el contenido de sacarido en el producto, que tiene que estar limitado a un intervalo especifico, por ejemplo, del 26 % al 34 % como se estipulo en la 27' version de la USP. Al parecer, el procedimiento como se desvelo en el documento 35 WO 2005/000210 tiene una capacidad limitada para controlar el intervalo del... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un complejo polinuclear de hidróxido ferrico -sacarido, que

comprende las etapas de: 5

(1) preparar un hidróxido ferric° polinuclear afiadiendo gota a gota una solucion acuosa de una sustancia alcalina en una solucian acuosa de sal de hierro a una temperatura de 5 °C — 17 °C, hasta que la reaccion alcanza su punto final de pH 6 — 8, y recoger despues el hidroxido ferrico polinuclear de la mezcla de reaccian mediante un procedimiento convencional; y

(2) hacer reaccionar dicho hidróxido ferrico con un sacarido en una solucion alcalina a una temperatura de 106 °C — 125 °C y un pH de 9 — 12 durante 10 h — 30 h, y recoger despues el producto final del complejo de hierro-sacarido de la mezcla de reaccion.

2. Unprocedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque la duracion de la adicion gota a gota de la sustancia alcalina es de 1 min a 5 h, preferiblemente de 25 min. a 35 min.

3. Unprocedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque dicha sal de hierro se

selecciona entre el grupo que consiste en FeC13.6H20, FeCI3, sulfató ferrico o nitrato ferrico, o cualquier combinacion 20 de los mismos.

4. Unprocedimiento de acuerdo can la reivindicacion 1, caracterizado porque dicha sustancia alcalina se selecciona entre el grupo que consiste en carbonato de metales alcalinos, bicarbonato de metales alcalinos, hidróxido de metales alcalinos, o hidróxido de metales alcalinoterreos, preferiblemente se selecciona entre el grupo

que consiste en carbonato sodico, bicarbonato sodico, hidroxido sadico e hidroxido potasico, mas preferiblemente carbonato s6dico.

5. Unprocedimiento de acuerdo can la reivindicacian 1, caracterizado porque la concentracian de la

solucion acuosa de sal de hierro es del 5 % — 50 % en peso. 30

6. Unprocedimiento de acuerdo con la reivindicacian 1, caracterizado porque la fluctuacian de la temperatura durante la reacción se controla dentro de 5 °C, preferiblemente dentro de 2 °C.

7. Unprocedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque la solucion alcalina es

una solucion acuosa de hidróxido de metal alcalinoterreo o hidróxido de metal alcalino, preferiblemente una solucion acuosa de hidroxido sadico.

8. Unprocedimiento de acuerdo can la reivindicacian 1, caracterizado porque dicho sacarido se selecciona entre el grupo que consiste en monosacaridos, disacaridos, o mezclas de los mismos, preferiblemente se

selecciona entre el grupo que consiste en fructosa, glucosa, manosa, sacarosa, maltosa y trehalosa, o mezclas de los mismos, mas preferiblemente sacarosa.