El uso de un compuesto que tiene la estructura: en la que cada uno de Y1,

Y2, Y3 e Y4 es independientemente -H; alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo C2-C7 de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C5-C7, -F, -Cl, -Br o -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, ­ SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 o -COOR4; arilo o heteroarilo; o dos cualesquiera de Y1, Y2, Y3 e Y4 presentes en átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi; en la que cada R4 es independientemente -H; alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo C2-C7 de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C7, arilo o arilalquilo (C1-C6); en la que A es A', alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1­ C6) o heteroarilalquilo (C1-C6); en la que A' es en la que cada uno de R1 y R2 es independientemente -H, alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 o -CN; en la que R3 es -H, alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 arilo o heteroarilo; en la que R5 es alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, -N(R4)2, -OR6 o arilo; en la que R6 es alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada o arilo; en la que B es arilo o heteroarilo; con la condición, sin embargo, de que si B es arilo o heteroarilo, el átomo de carbono o los átomos de carbono situados orto con respecto al átomo de nitrógeno del enlace imina sólo puedan estar sustituidos con uno o más de los siguientes: ­ H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en la que cada n es independientemente un número entero de 1 a 4 inclusive; en la que el compuesto es un isómero de imina Z puro, un isómero de imina E puro o una mezcla de isómeros de imina Z y E; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una alteración cognitiva manifestada por una alteración de la memoria en un sujeto, siendo la alteración de la memoria una alteración de la memoria contextual o una alteración de la memoria de reconocimiento de objetos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se estima que de cuatro a cinco millones de norteamericanos (aproximadamente el 2% de todas las edades y el 15% de los mayores de 65) tienen alguna forma y grado de alteración cognitiva. La alteración cognitiva, o reducción de las funciones cognitivas, se produce comúnmente en asociación con trastornos o afecciones del sistema nervioso central (SNC).

Generalmente, la cognición se refiere al proceso por el que se adquieren, se conservan y se usan conocimientos por los sujetos. Tanto la memoria como el pensamiento están implicados en el almacenamiento, recuperación y manipulación de la información. Los trastornos cognitivos son anomalías del pensamiento y de la memoria que se asocian con disfunción cerebral temporal o permanente. Sus síntomas principales incluyen problemas con la memoria, la orientación, el lenguaje, el procesamiento de la información y la capacidad para centrarse y mantener la atención en una tarea. Los ejemplos de trastornos o afecciones del SNC descritos en la presente invención incluyen alteración de la memoria asociada a la edad (AMAE); alteración cognitiva leve (ACL), delirio (también conocido como estado confusional agudo); demencia (a veces clasificada adicionalmente como demencia de tipo Alzheimer o no Alzheimer); enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington (también conocida como corea); retraso metal (por ejemplo, síndrome de Rubinstein-Taybi y síndrome de Down); enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, demencia vascular, cirugía postcardiaca); trastornos afectivos; trastornos psicóticos; autismo (también conocido como síndrome de Kanner), trastornos neuróticos; trastorno por déficit de atención (TDA); hematoma subdural; hidrocefalia de presión normal; tumor cerebral; traumatismo craneal (trastorno postcontusional) y traumatismo cerebral (véase, DSM-IV, APA 1994). Se describen trastornos amnésicos y cognitivos con o sin una causa establecida en el DSM-IV. Otros trastornos cognitivos especificados en el DSM-IV incluyen trastornos del aprendizaje, de las habilidades motoras y de las habilidades de comunicación (IPSM-IV 315.00-315.39). Para los fines de la presente invención, los términos alteración cognitiva y trastorno cognitivo se considera que abarcan las mismas indicaciones terapéuticas. Por consiguiente, los términos alteración cognitiva y trastorno cognitivo se usan indistintamente por toda la presente solicitud.

La alteración cognitiva se manifiesta típicamente por uno o más déficits cognitivos. La alteración de la memoria es un déficit cognitivo caracterizado por la incapacidad para aprender nueva información o para recordar información previamente aprendida. La afasia es un déficit cognitivo caracterizado por una alteración del lenguaje y/o del discurso. La apraxia es un déficit cognitivo caracterizado por la capacidad alterada para realizar actividades motoras a pesar de una función motora intacta de acuerdo con el DSM-IV. La agnosia es un déficit cognitivo caracterizado por la falta de reconocimiento o identificación de objetos a pesar de una función sensitiva intacta (como se describe en DSM-IV). La alteración cognitiva también puede manifestarse por una alteración en la función ejecutiva (es decir, planeamiento, organización, secuenciación, resumen). La presente invención se refiere al tratamiento de un sujeto que padece una alteración cognitiva o un trastorno cognitivo, en el que la alteración cognitiva o el trastorno cognitivo se manifiesta por uno o más de los déficit cognitivos descritos en el presente documento, según se especifica en las reivindicaciones.

La alteración cognitiva, o reducción de la función cognitiva, causa una alteración significativa del funcionamiento social y/o ocupacional que puede interferir con la capacidad de un individuo para realizar actividades de la vida diaria y afecta enormemente a la autonomía y la calidad de vida del individuo.

Por consiguiente, existe la necesidad de terapias para tratar trastornos cognitivos y alteraciones cognitivas. Se ha descubierto ahora que los compuestos de indolona de la presente invención muestran efectos potentes en modelos de alteración cognitiva, llenando por lo tanto este vacío en el estado actual de la técnica. Los solicitantes observaron además que los compuestos de indolona descritos en el presente documento se han caracterizado previamente como antagonistas del receptor GALR3 (véase el documento WO 02/060392), confirmando de este modo la teoría más amplia de que los antagonistas del receptor GALR3 pueden ser útiles para tratar trastornos cognitivos.

El documento WO-A-2004/014307 desvela el uso de derivados de pirimidina e indolona que son antagonistas selectivos para el receptor GALR3 para el tratamiento del dolor neuropático y otras anomalías, incluyendo trastornos cognitivos y trastornos de la memoria tales como enfermedad de Alzheimer.

El documento WO-A-2004/014376 desvela derivados de pirimidina e indolona que son antagonistas selectivos para el receptor de GAL3 y que son útiles para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como depresión o trastorno de ansiedad generalizada, o para reducir los síntomas de la ansiedad generalizada, tal como la dificultad para concentrarse o que la mente se quede en blanco. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de un compuesto que tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es independientemente -H; alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo C2-C7 de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C5-C7; -F, -Cl, -Br o -I; -NO2; -N3; CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 o -COOR4; arilo o heteroarilo; o dos cualesquiera de Y1, Y2, Y3 e Y4 presentes en átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi;

en la que cada R4 es independientemente -H; alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo C2-C7 de cadena lineal o 10 ramificada; cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7, arilo o arilalquilo (C1-C6); en la que A es A', alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, arilo; heteroarilo, arilalquilo (C1-C6) o heteroarilalquilo (C1-C6); en la que A' es

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de R1 y R2 es independientemente -H, alquilo C1-C7 de cadena lineal

o ramificada,

**(Ver fórmula)**

F, -Cl, -Br, -I, -NO2 o -CN; en la que R3 es -H, alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, 20 CN, -OR6, arilo o heteroarilo;

en la que R5 es alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, -N(R4)2, -OR6 o arilo;

en la que R6 es alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada o arilo;

en la que B es arilo o heteroarilo; con la condición, sin embargo, de que si B es arilo o heteroarilo, el átomo de carbono o los átomos de carbono situados orto con respecto al átomo de nitrógeno del enlace imina sólo puedan estar sustituidos con uno o más de los siguientes: H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi;

en la que cada n es independientemente un número entero de 1 a 4 inclusive;

en la que el compuesto es un isómero de imina Z puro, un isómero de imina E puro o una mezcla de isómeros de imina Z y E;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una alteración cognitiva manifestada por una alteración de la memoria en un sujeto, siendo la alteración de la memoria una alteración de la memoria contextual o una alteración de la memoria de reconocimiento de objetos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: Efectos del Compuesto 2 sobre la memoria contextual en ratones. 5 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg de Compuesto 2 facilitaron significativamente la congelación frente al contexto 24 horas después del entrenamiento. Todas las dosificaciones de vehículo y Compuesto 2 se administraron por vía intraperitoneal (i.p.).

Figura 2: Efectos del Compuesto 2 sobre la memoria contextual en ratones. Una sola dosis de 1 mg/kg o 30 mg/kg de Compuesto 2 mejoró significativamente la memoria contextual a las 24 h en ratones. Todas las dosificaciones de vehículo y Compuesto 2 se administraron por vía oral.

Figura 3: Efectos del Compuesto 2 sobre la memoria contextual en ratones. Inyecciones de 1 mg/kg y 5 mg/kg de Compuesto 2 veinte (20) minutos antes del entrenamiento mejoraron el déficit...

1. El uso de un compuesto que tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

5 en la que cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es independientemente -H; alquilo C1-C7 de cadena lineal

o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo C2-C7 de cadena lineal

o ramificada; cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C5-C7, -F, -Cl, -Br o -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 o -COOR4; arilo o heteroarilo; o dos cualesquiera de Y1, Y2, Y3 e Y4 presentes en átomos de carbono adyacentes pueden constituir

10 un grupo metilendioxi; en la que cada R4 es independientemente -H; alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo C2-C7 de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C7, arilo o arilalquilo (C1-C6); en la que A es A', alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1C6) o heteroarilalquilo (C1-C6); en la que A' es

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de R1 y R2 es independientemente -H, alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 o -CN; en la que R3 es -H, alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 arilo o heteroarilo; en la que R5 es alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, -N(R4)2, -OR6 o arilo; en la que R6 es alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada o arilo; en la que B es arilo o heteroarilo; con la condición, sin embargo, de que si B es arilo o heteroarilo, el átomo de carbono o los átomos de carbono situados orto con respecto al átomo

de nitrógeno del enlace imina sólo puedan estar sustituidos con uno o más de los siguientes: H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en la que cada n es independientemente un número entero de 1 a 4 inclusive; en la que el compuesto es un isómero de imina Z puro, un isómero de imina E puro o una

5 mezcla de isómeros de imina Z y E;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una alteración cognitiva manifestada por una alteración de la memoria en un sujeto, siendo la alteración de la memoria una alteración de la memoria contextual o una alteración de la memoria de reconocimiento de objetos.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto es enantiomérica y/o diastereoméricamente puro.

3. El uso de la reivindicación 1, en la que el compuesto es un isómero de imina Z puro.

4. El uso de la reivindicación 1, en la que el compuesto es un isómero de imina E puro.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto es una mezcla de isómeros de imina Z yE.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es independientemente -H; alquilo C1-C7 de cadena 25 lineal o ramificada, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2 o -CON(R4)2;

en la que cada R4 es independientemente H, alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, -CF3,

o fenilo; en la que A es A', alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1C6) o heteroarilalquilo (C1-C6); y en la que A' es

**(Ver fórmula)**

7. El uso de la reivindicación 6, en el que B es arilo.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que B es fenilo y el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -H; -F, -Cl, -Br, -CF3, alquilo C1-C7 de cadena lineal

o ramificada, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4 o -CON (R4)2.

9. El uso de la reivindicación 6, en el que A es arilo o heteroarilo.

10. El uso de un compuesto que tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

en la que cada R24 es independientemente uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CF3 u OCH3; en la que R25 es metilo, etilo, alilo o fenilo, y el fenilo está opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, u OR4; y en la que cada R4 es independientemente -H; alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo C2-C7 de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C7, arilo o arilalquilo (C1-C6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una alteración cognitiva manifestada por una alteración de la memoria en un sujeto, siendo la alteración de la memoria una alteración de la memoria contextual o una alteración de la memoria de reconocimiento de objetos.

11. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la alteración cognitiva manifestada por una alteración de la memoria está asociada con un trastorno psiquiátrico, un trastorno psicótico, un trastorno neurológico o un trastorno neurótico.

12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la alteración cognitiva manifestada por una alteración de la memoria está asociada con un trastorno del sistema nervioso central, preferentemente alteración de la memoria asociada a la edad, alteración cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.

13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la alteración cognitiva manifestada por una alteración de la memoria está asociada con traumatismo craneal, traumatismo cerebral, enfermedad cerebrovascular, trastorno por déficit de atención o un trastorno afectivo.

14. El uso de la reivindicación 11, en el que el trastorno psicótico es esquizofrenia.

15. El uso de la reivindicación 13, en el que el trastorno cerebrovascular es demencia vascular.