COMPUESTOS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO Y FÁRMACOS QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS COMO INGREDIENTE ACTIVO.

Compuestos de ácido carboxílico y fármacos que contienen los compuestos como ingrediente activo Campo de la técnica ES 2 365 985 T3 La presente invención está relacionada con un compuesto de ácido carboxílico. Más particularmente, la presente invención está relacionada con: (1) un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (I) (en la fórmula, todos los símbolos tienen los mismos significados que aquellos que se mencionarán más adelante) y una sal no tóxica del mismo, (2) un procedimiento para producir el mismo y (3) un agente farmacéutico que contiene el mismo como un ingrediente activo. Estado de la técnica anterior La prostaglandina D2 (abreviada como PGD2) se ha conocido como uno de los metabolitos producidos a través de una cascada de ácido araquidónico y se considera que es uno de los mediadores químicos que participan en las enfermedades alérgicas tales como rinitis alérgica, asma bronquial y conjuntivitis alérgica. Se ha conocido que PGD2 se produce principalmente en y se libera a partir de los mastocitos y que la PGD2 liberada muestra contracción de los bronquios, estimulación de la permeabilidad vascular, dilatación o contracción de vasos sanguíneos, estimulación de secreción de moco e inhibición de la agregación plaquetaria. También se ha informado que PGD2 induce también broncoconstricción y obstrucción nasal in vivo y cantidades aumentadas de producción de PGD2 en lesión patológica de pacientes que sufren de mastocitosis sistémica, rinitis alérgica, asma bronquial, dermatitis atópica, urticaria, etc. (N. Engl. J. Med 1989; 303: 1400-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1983; 128: 597-602, /. Allergy Clin. Immunol. 1991; 88 33-42, Arch. Otolaryngol. Head Neck Svrg. 1987; 113: 179-83, J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82: 869-77, J. Immunol. 1991; 146: 671-6, J. Allergy Clin Immunol 1989; 83: 905-12, N. Eng. J. Med 1986; 315: 800-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 142, 126-32, J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 87: 540-8, J. Allergy Clin. Immunol. 1986; 78: 458-61). También se ha informado que PGD2 participa en la actividad nerviosa, particularmente en el sueño, la secreción hormonal y el dolor. Adicionalmente, se ha informado también que la misma participa en la agregación plaquetaria, el metabolismo del glicógeno y el ajuste de la presión intraocular. PGD2 ejerce su actividad biológica a través de la unión a un receptor DP, que es uno de los receptores de PGD2. Debido a que los antagonistas del receptor DP se unen a su receptor y muestran actividad antagonista, se ha pensado que los antagonistas del receptor DP son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades tales como enfermedades alérgicas (por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial y alergia alimentaria), mastocitosis sistémica, trastornos acompañados por activación sistémica de mastocitos, shock anafiláctico, broncoconstricción, urticaria, eccema, acné, aspergilosis pulmonar bronquial alérgica, sinusitis, migraña, pólipos nasales, vasculitis anafiláctica, síndrome eosinofílico, dermatitis por contacto, enfermedades acompañadas de picor (por ejemplo, dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis por contacto), enfermedades (por ejemplo, cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección y trastornos del sueño) que se generan de forma secundaria como un resultado del comportamiento acompañado de picor (por ejemplo, arañazos y golpes), inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión de reperfusión isquémica, accidente cerebrovascular, enfermedad autoinmune, trastorno cerebral traumático, hepatopatía, rechazo de injerto, artritis reumatoide crónica, pleuresía, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, etc. También participa en el sueño y en la agregación plaquetaria y se cree que es útil también para tales enfermedades. Por ejemplo, en la memoria del documento WO 86/05779, los compuestos representados por la fórmula (T) son útiles como antagonistas de SRS-A (sustancia de reacción lenta de la anafilaxia): 2 (en la fórmula, A T es un átomo de hidrógeno, fenilo o fenoxi; nT es un número entero de 3 a 10; R 1T es un átomo de hidrógeno o un alcoxi inferior; X 1T es -CH2-Y 1T - (en el grupo, Y 1T es -O-, -S- o -NH-), -CO-Y 2T - (en el grupo, Y 2T es -O-, ­ S- o -NH-), etc.; es un grupo representado por la fórmula etc.;R 2T es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxilo, alcoxi inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, halo alquilo inferior o un grupo representado por -NR 4T R 5T -, etc., X 2T es una fórmula -Y 3T -Y 4T - (en el grupo, Y 3T es un enlace sencillo, -O-, -S- o -NH- e Y 4T es un alquileno C1-6 que puede estar interrumpido por un átomo de azufre), etc.; y D T es carboxilo o un alcoxicarbonilo inferior y similares). En los receptores de prostaglandina, existen muchos receptores incluyendo subtipos y cada uno de ellos tiene una acción farmacológica diferente. Ahora, si se pueden encontrar compuestos novedosos que se unan específicamente a un receptor DP y se unan débilmente a otros receptores de prostaglandina, los mismos pueden ser agentes farmacéuticos que tengan pocos efectos secundarios ya que no se realizan otras funciones. Por lo tanto, ha existido una demanda para encontrar tales agentes farmacéuticos. El documento EP-A-1 262 475 describe derivados de indol representados por la siguiente fórmula: un procedimiento para la preparación del mismo y un antagonista del receptor DP que comprende el mismo como un ingrediente activo. Debido a que los compuestos de la fórmula anterior se unen a y son antagonistas de un receptor DP, los mismos son útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades, por ejemplo, enfermedades alérgicas (rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia alimentaria, etc., mastocitosis sistémica, trastornos debidos a la activación sistémica de mastocitos, shock anafiláctico, broncoconstricción, urticaria, eccema, etc.), enfermedades acompañadas de picor (dermatitis atópica, urticaria, etc.), enfermedades secundarias provocadas por comportamientos (comportamientos de arañazos, golpes, etc.) (cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección, trastornos del sueño, etc.), inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trastorno de reperfusión isquémica, trastorno cerebrovascular, pleuritis complicada por artritis reumatoide, colitis ulcerativa y similares. Explicación de la invención Los inventores de la presente invención han realizados estudios intensivos para encontrar compuestos que unan específicamente a receptores de DP y ejerzan una actividad antagonista y, como resultado, han descubierto que los compuestos de ácido carboxílico representados por la fórmula (I) logran que el problema cumpla la presente invención. Por lo tanto, la presente invención se refiere a: ES 2 365 985 T3 3 (1) un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (I): (en la fórmula, R 1 representa (1) átomo de hidrógeno, (2) un alquilo C1-4, (3) un alquenilo C2-4 o (4) bencilo; E representa -C(=O)-, -SO2- o -CH2-; R 2 representa (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C1-6, (3) alcoxi C1-6, (4) hidroxilo, (5) trihalometilo, (6) ciano, (7) fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) NR 6 R 7 o (11) alquilo C1-4 sustituido con -OR 8 ; R 3 representa (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C1-6, (3) alcoxi C1-6, (4) hidroxilo, (5) trihalometilo, (6) ciano, (7) fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) -NR 6 R 7 o (11) alquilo C1-4 sustituido con -OR 8 ; R 6 y R 7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4 ; R 8 representa alquilo C1-4 fenilo o piridilo; R 4 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo C1-6 o (3) bencilo; R 5 representa (1) alquilo C1-6 , (2) alcoxi C1-10, (3) alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6, (4) un átomo de halógeno, (5) hidroxilo, (6) trihalometilo, (7) nitro, (8) -NR 9 R 10 , (9) fenilo, (10) fenoxi, (11) oxo, (12) a acilo C2-6, (13) ciano o (14) -SO2R 11 ; R 9 y R 10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4 ; R 11 representa alquilo C1-6; representa un anillo de carbono C5-12 monocíclico o bicíclico; G representa (1) alquileno C1-6 que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (2) alquenileno C2-6 que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre o (3) alquinileno C2-6 que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; representa dihidrobenzoxacina; m representa 0 ó un número entero de 1 a 4; n representa... 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1. Un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (I): en la que R 1 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) C1-4 alquilo, (3) alquenilo C2-4 o (4) bencilo; E representa -C(=O)-, -SO2- o -CH2-; R 2 representa (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C1-6 (3) alcoxi C1-6, (4) hidroxilo, (5) trihalometilo, (6) ciano, (7) fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) -NR 6 R 7 o (11) alquilo C1-4 sustituido con -OR 8 ; R 3 representa (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C1-6, (3) alcoxi C1-6, (4) hidroxilo, (5) trihalometilo, (6) ciano. (7) fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) -NR 6 R 7 o (11) alquilo C1-4 sustituido con -OR 8 ; R 6 y R 7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; R 8 representa alquilo C1-4 , fenilo o piridilo; R 4 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo C1-6 o (3) bencilo; R 5 representa (1) alquilo C1-6, (2) alcoxi C1-10, (3) alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6, (4) un átomo de halógeno, (5) hidroxilo, (6) trihalometilo, (7) nitro, (8) -NR 9 R 10 , (9) fenilo, (10) fenoxi, (11) oxo. (12) acilo C2-6, (13) ciano o (14) -SO2R 11 ; R 9 y R 10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; R 11 representa alquilo C1-6; representa un anillo de carbono C5-12 monocíclico o bicíclico; G representa (1) alquileno C1-6 que contiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (2) alquenileno C2-6 que contiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o (3) alquinileno C2-6 que contiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; representa dihidrobenzoxazina; ES 2 365 985 T3 m representa 0 ó un número entero de 1 a 4; n representa 0 ó un número entero de 1 a 4; e i representa 0 ó un número entero de 1 a 5; donde cuando m es 2 o más, R 2 son iguales o diferentes; cuando n es 2 o más, R 3 son iguales o diferentes; y cuando i es 2 o más, R 5 son iguales o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que es un anillo de carbono monocíclico C5-6. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el anillo de carbono monocíclico C5-6 es un anillo de benceno. 4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con enfermedad alérgica, mastocitosis sistémica, trastornos acompañados de activación mastocítica sistémica, shock anafiláctico, broncoconstriction, urticaria, eccema, acné, aspergilosis pulmonar bronquial alérgica, sinusitis, migraña, pólipos nasales, vasculitis anafiláctica, síndrome eosinofílico, dermatitis por contacto, enfermedades acompañadas de picor, enfermedades que se generan de forma secundaria como resultado del comportamiento acompañado de picor, inflamación, enfermedades pulmonares 51 ES 2 365 985 T3 obstructivas crónicas, lesión de reperfusión isquémica, accidente cerebrovascular, enfermedad autoinmune, trastorno cerebral traumático, hepatopatía, rechazo de injerto, artritis reumatoide crónica, pleuresía, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, trastornos del sueño o agregación plaquetaria, que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5 6. El agente para la prevención y/o tratamiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la enfermedad alérgica es rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial o alergia alimentaria. 7. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un producto farmacéutico. 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, que es para la fabricación de un producto farmacéutico para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con enfermedad alérgica, mastocitosis sistémica, trastornos 10 acompañados de activación mastocítica sistémica, shock anafiláctico, broncoconstriction, urticaria, eccema, acné, aspergilosis pulmonar bronquial alérgica, sinusitis, migraña, pólipos nasales, vasculitis anafiláctica, síndrome eosinofílico, dermatitis por contacto, enfermedades acompañadas de picor, enfermedades que se generan de forma secundaria como un resultado del comportamiento acompañado de picor, inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión de reperfusión isquémica, accidente cerebrovascular, pleuresia complicada con artritis 15 reumatoide crónica, colitis ulcerativa, trastornos del sueño o agregación plaquetaria. 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad alérgica es rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial de alergia alimentaria. 52