La presente invención se refiere a nuevos compuestos aromáticos enantioméricamente enriquecidos de fórmula general (I) en donde:

X es un átomo de hidrógeno, fenilo, o-metoxifenilo, C=C-Ph, CN, OCH{sub,3} 2-tienil, 2-furil, 3-piridil, un átomo de yodo, un átomo de bromo, Si(CH{sub,3}){sub,3}, y Z y Z'' son RCO y/o RCHOH, en donde R es terc-butilo, adamantilo, alquilo inferior C{sub,1}-C{sub,8} lineal o ramificado totalmente halogenado, un grupo aromático, un grupo aromático parcial o totalmente halogenado, un grupo aromático con uno o varios grupos nitro, o un grupo aromático con uno o varios grupos ciano. Dichos compuestos poseen hasta tres elementos de quiralidad. También se refiere a un procedimiento para obtenerlos y a su empleo como agentes de solvatación quiral y auxiliares quirales

Compuestos aromáticos enantioméricamente enriquecidos.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a nuevos compuestos aromáticos enantioméricamente enriquecidos y a su empleo como agentes de solvatación quiral y como auxiliares quirales.

Estado de la técnica anterior

La utilización de agentes de solvatación quiral (CSA, del inglés Chiral Solvating Agent) es una práctica habitual en el campo de la resonancia magnética nuclear (RMN). La utilización de dichos agentes permite la cuantificación de excesos enantioméricos en mezclas hbox{de enantiómeros, mezclas racémicas o en mezclas enriquecidas enantioméricamente.}

La determinación cuantitativa de excesos enantioméricos se lleva a cabo utilizando individualmente o en combinación las técnicas de resonancia magnética nuclear de protones, de carbono 13, de fósforo 31 y otros núcleos.

Así, cuando se realizan experimentos de inducción quiral en resonancia magnética nuclear es necesario añadir un CSA que transforma dos enantiómeros en dos asociaciones diastereoisoméricas.

La adición del CSA se hace en cantidades variables, pero siempre importantes, siendo en la mayoría de ocasiones la relación CSA/analito mayor que 1/1. En muchas ocasiones esta concentración del CSA puede llegar a ser el doble o el triple de la mezcla de enantiómeros a analizar.

En el estado de la técnica se han descrito diferentes CSA con estructura aromática, como por ejemplo los que se mencionan a continuación.

En el artículo de Pirkle et al., J. Org. Chem., 1977, 42(8), 1370-1374 se describe la utilización de 2,2,2-trifluoro-1-(9-antril)etanol como CSA para la determinación de la pureza enantiomérica de lactonas.

En el artículo de Gil et al., J. Org. Chem., 1999, 64(19), 7274-72767 se describe el primer CSA que no presenta señales en un espectro de RMN de protón, se trata del perdeuterio-2,2,2-trifluoro-1-(9-antril)etanol.

En el artículo de Harada et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11(6), 1249-1253, se describe el empleo del ácido 2-metoxi-2-(1-naftalen)propiónico como auxiliar quiral para la resolución enantiomérica de alcoholes y la determinación de su configuración absoluta por RMN de protón.

En el artículo de Pomares et al., J. Org. Chem., 2002, 67(3), 753-758, se describe la preparación de los enantiómeros del α,α'-bis(trifluorometil)-9,10-antracenodimetanol y sus derivados perdeuterados, que resultan ser unos CSA altamente efectivos.

En el artículo de Sánchez-Aris et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14(20), 3129-3135, se describe la síntesis de los enantiómeros del α,α'-bis(trifluorometil)-10,10'-(9,9'-biantril)dimetanol, que se emplean también como CSA.

En el artículo de Pérez-Trujillo et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15(10), 1615-1621, se describe la preparación de los enantiómeros del 9-antrilpentafluorofenilmetanol, que se emplean como CSA.

En el artículo de de Pérez-Trujillo et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16(18), 3084-3093, se describe la preparación de los enantiómeros del α,α'-bis(trifluorometil)-1,8-antracenodimetanol, que se emplean como CSA.

En el artículo de Uccello-Barretta et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16(22), 3746-3751, se describe el empleo de compuestos cíclicos tetraamídicos como CSA apropiados para la separación enantiomérica de compuestos con electrones de tipo π.

En el artículo de Ho Hyun et al., Bull. Korean Chem. Soc., 2007, 28(8), 1419-1421, se describe el empleo de derivados del (1S,2S)-1,2-diaminociclohexano como CSA para resolver mezclas enantioméricas de N-(3,5-dinitrobenzoil)-α-aminoácidos.

En el artículo de Fengnian et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 18(13), 1576-1586, se describe el empleo de compuestos macrocíclicos como CSA que resultan apropiados para la determinación del exceso enantiomérico de un amplio rango de ácidos carboxílicos quirales en la posición α.

Existen en el mercado distintos tipos de CSA que el experto en la materia selecciona dependiendo de la estructura química que posee el compuesto de la mezcla enantiomérica a determinar.

Otra aplicación de los auxiliares quirales se encuentra en el campo de la síntesis asimétrica. Dichos compuestos pueden actuar en las síntesis orgánicas selectivas como auxiliares o catalizadores quirales en transformaciones enantioselectivas. La utilización de auxiliares o catalizadores quirales en determinadas síntesis orgánicas permite la obtención de productos de reacción con cierta enantio o diastereoselectividad, característica que puede ser muy útil para determinadas aplicaciones.

Los auxiliares quirales se incorporan temporalmente durante una síntesis orgánica para obtener la formación selectiva de uno de los enantiómeros en una reacción asimétrica. La presencia temporal de un centro quiral en una molécula induce la formación asimétrica de un segundo centro quiral mediante el impedimento estérico por ejemplo.

Los compuestos que actúan como auxiliares quirales y/o catalizadores quirales en síntesis orgánicas son de especial importancia porque permiten la obtención de mezclas con exceso enantiomérico de uno de los dos enantiómeros.

Los auxiliares quirales fueron introducidos por E. J. Corey en 1978 con el 8-fenilmentol quiral y por B. M. Trost en 1980 con el ácido mandélico quiral.

En el estado de la técnica se encuentran descritos diferentes auxiliares quirales que se emplean en síntesis enantioselectivas como los ejemplos que se exponen a continuación.

En el artículo de Poli et al., Tetrahedron Lett., 1985, 26(26), 3095-3098, se describe el empleo de D-pantonolactona como auxiliar quiral en reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácidos de Lewis.

En el artículo de Myers et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 9361-9362, se describe el empleo de pseudoefedrina como auxiliar quiral en la alquilación asimétrica de carboxamidas.

En la solicitud de patente internacional WO-A-96/19438 se describe el empleo de una nitrona convenientemente sustituida con D - o L-mannosa como auxiliar quiral para preparar hidroxiureas quirales.

En el artículo de Chiappe et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8(14), 2311-2317, se describe el empleo de naftalen-3,4,6-tri-O-metil-β-D-glucopiranósido como auxiliar quiral en una reacción de 1,4-adición asimétrica.

En el artículo de Sudo et al., J. Org. Chem., 1997, 62(16), 55080-5513, se describe la utilización cis-2-amino-3,3-dimethyl-1-indanol, una vez convertido en una oxazolina enantioméricamente pura funcionalizada con fósforo, para reacciones de aminación alílica enantioselectiva catalizadas por paladio.

En la solicitud de patente internacional WO-A-02/070492 se describe el empleo de sulfiminas quirales como auxiliares quirales para obtener diarilmetilpiperazinas.

En el artículo de Ito et al., Tetrahedron Lett., 2005, 46(36), 6083-6086, se describe el empleo de 1,1'-bi-2-naftol-3,3'-dicarboxamida como auxiliar quiral en la transferencia enantioselectiva de un grupo fenilo de etilfenilzinc a aldehidos aromáticos o alifáticos.

En la solicitud de patente española ES-A-2160464 se describen derivados perdeuterados de antraceno como CSA y auxiliar quiral en síntesis orgánicas estereoselectivas.

En la solicitud de patente española ES-A-2187269 se describen derivados enantiopuros del 9,10-bis(1-hidroxi-2,2,2-trifluoroetil)antraceno como CSA en resonancia magnética nuclear y como auxiliar quiral en síntesis orgánicas.

Dada la diversidad de reacciones y de grupos funcionales que se emplean en síntesis orgánica subsiste, pues, la necesidad de poder disponer de nuevos auxiliares quirales alternativos con una mayor capacidad diferenciadora.

Objeto de la invención

El objeto de la invención es un compuesto aromático definido por la fórmula general (I).

Forma parte también del objeto de la invención, un procedimiento para la preparación de dicho compuesto.

También forma parte del objeto de la invención la utilización de dicho compuesto como agente de solvatación quiral y como auxiliar quiral en síntesis.

Figura...

1. Compuesto aromático de fórmula general (I):

en donde:

- X es un átomo de hidrógeno, fenilo, o-metoxifenilo, C≡C-Ph, CN, OCH₃, 2-tienil, 2-furil, 3-piridil, un átomo de yodo, un átomo de bromo, Si(CH₃)₃, y

- Z y Z' son RCO y/o RCHOH, en donde R es terc-butilo, adamantilo, alquilo inferior C₁-C₈ lineal o ramificado totalmente halogenado, un grupo aromático, un grupo aromático parcial o totalmente halogenado, un grupo aromático con uno o varios grupos nitro, o un grupo. aromático con uno o varios grupos ciano.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X es un átomo de hidrógeno o un átomo de yodo.

3. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R es alquilo inferior C₁-C₈ lineal o ramificado totalmente halogenado, un grupo aromático, o un grupo aromático parcial o totalmente halogenado.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Z y Z' son RCHOH.

5. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X es un átomo de hidrógeno, Z y Z' son RCHOH, y R es trifluorometilo.

6. Procedimiento para preparar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

    en donde R y X tienen los significados descritos anteriormente,

    y separar los diastereoisómeros, para obtener el compuesto de fórmula general (Ib) y (Ic):

    en donde X y R tienen los significados descritos anteriormente, y b)eventualmente oxidar el compuesto (Ib) o (Ic) obtenido en la etapa a) para obtener el compuesto (Ia) enriquecido enantioméricamente.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque comprende además las siguientes etapas para obtener el compuesto de fórmula general (Ia):

c)efectuar un intercambio halógeno-metal con un compuesto organometálico y el compuesto de fórmula general (II)

    en donde: - X tiene el significado descrito anteriormente, y

- T es átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de bromo o de cloro, y más preferiblemente un átomo de bromo,

    para obtener el compuesto de fórmula general (III):

    en donde: - X tiene el significado descrito anteriormente, y

- M es un catión alcalino seleccionado entre sodio, litio o potasio, preferiblemente litio, y

d)acilar el compuesto de fórmula general (III) obtenido en la etapa c) con un compuesto de fórmula general (IV):

(IV),RCO-Y

    en donde: - R tiene el significado descrito anteriormente, e

- Y es un grupo activante del grupo acilo, preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo aciloxi,

    para obtener el compuesto de fórmula general (Ia):

    en donde X y R tienen los significados descritos anteriormente.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque T es un átomo de bromo o de cloro.

9. Procedimiento según las reivindicaciones 7 ó 8, caracterizado porque M es litio.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque Y es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, o un grupo aciloxi.

11. Utilización del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como agente de solvatación quiral.

12. Utilización del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como auxiliar quiral.

13. Utilización según la reivindicación 12 como auxiliar quiral en procesos y reacciones enantioselectivos, para la resolución de mezclas racémicas por métodos físico-químicos, y para formar compuestos de coordinación con distintos metales.