Compuestos aminociclitoles, procedimiento de obtención y usos.

Compuestos aminociclitoles y sus usos como composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades asociadas con alteraciones en las células iNKT, más concretamente a enfermedades autoinmunes, cáncer, infecciones causadas por microorganismos patógenos o enfermedades inflamatorias. Además, la invención se refiere al procedimiento de obtención de dichos compuestos

Compuestos aminociclitoles, procedimiento de obtención y usos.

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) y a sus usos como composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades asociadas con alteraciones en las células iNKT. Además, la invención se refiere al procedimiento de obtención de dichos compuestos. Por tanto, la invención se puede englobar en el campo químico y/o farmacéutico.

Estado de la técnica anterior

Las células T asesinas naturales NKT (del inglés natural killer T cells) son una clase de linfocitos que regula una amplia gama de respuestas inmunes. Una subclase de células NKT, las células NKT invariantes (iNKT), reconocen antígenos de tipo glicolipídico presentados por proteínas MHC CD1d y que participan en diversas respuestas inmunes mediante la promoción de la secreción de citoquinas. El papel de estas células ha sido descrito en la regulación de la autoinmunidad, la respuesta a los tumores, las infecciones microbianas y la patogenia de procesos inflamatorios como el asma.

El glicolípido sintético α-galactosilceramida (α-GalCer) fue el primer antígeno conocido presentado por CD1d que estimula el receptor de células T invariante (TCR), expresadas por las células iNKT. α-GalCer es un análogo estructural optimizado de compuestos antitumorales aislados a partir de esponjas marinas que contiene una galactosa unida al hidroxilo primario de fitoceramida en configuración alfa, y que se encuentra acilada en el nitrógeno con ácidos grasos de cadena larga. Desde su descubrimiento, α-GalCer ha sido el prototipo de antígeno para la estimulación de células iNKT, aunque otros glicolípidos que actúan como antígenos presentados por proteínas CD1 han sido también identificados. La excepcional potencia de α-GalCer en la estimulación de células NKT origina una serie de respuestas biológicas, derivadas de la liberación simultánea de citoquinas de tipo Th1 y Th2, que ejercen efectos celulares opuestos y determinan una fase de anergia antes de recuperar el equilibrio homeostático, limitando la eficacia de α-GalCer como inmunomodulador.

Por otra parte, los determinantes estructurales de la interacción del glicolípido con la proteína presentadora CD1d son conocidos, y también la estructura cristalina del complejo de la α-GalCer unida a las proteínas CD1d y TCR. Estos estudios estructurales muestran que la ceramida se une a CD1d en dos bolsillos hidrófobos donde se insertan las cadenas de los lípidos, mientras que una red de enlaces de hidrógeno bloquea la posición de la galactosa, que sobresale del sitio de unión y se presenta al TCR para su reconocimiento, donde los grupos hidroxilo del glicolípido desempeñan un papel fundamental.

La extraordinaria potencia de la estimulación de las células NKT por α-GalCer no está exenta de problemas, hecho que ha impulsado el diseño y síntesis de compuestos similares con el fin de mejorar sus propiedades biológicas, incluso a expensas de la obtención de compuestos menos potentes, y dirigido principalmente a la modulación de la proporción Th1/Th2 en la producción de citoquinas inducidas.

Se han descrito varios enfoques para el diseño de compuestos análogos de α-GalCer, principalmente en relación con las variaciones en la longitud y naturaleza de los lípidos (cfr. C. McCarthy, et al., J Exp Med 2007, 204, 1131; M. Trappeniers, et al., Chem Med Chem 2008, 3, 1061; K. Fuhshuku, et al., Bioorg Med Chem 2008, 16, 950; T. Tashiro, et al., Bioorg Med Chem 2008, 16, 8896) o la sustitución de la galactosa por otros mono o polisacáridos (cfr. T. Kawano et al., Science 1997, 278, 1626) y otras diversas sustituciones relacionadas (cfr. US2007238871A1). Algunos análogos de α-GalCer con grupos lineales no glicosídicos son capaces de activar células iNKT e inducen respuestas inmunológicas, lo que demuestra que es posible la modulación de los efectos del glicolípido después de la introducción de modificaciones estructurales en el anillo de galactosa de α-GalCer (cfr. J. D. Silk et al., J Immunol 2008, 180, 6452; R. W. Franck, Acc Chem Res 2006, 39, 692).

A la vista de lo anteriormente expuesto, sería conveniente el descubrimiento de compuestos nuevos de tipo glicolípido o bien análogos de glicolípidos conocidos, tales como la α-GalCer, que permitan la modulación de la respuesta inmune mediada por células y que sean de utilidad para el desarrollo de medicamentos, adyuvantes, vacunas y para cualquier inmunoterapia diseñada para estimular las células NKT.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona compuestos análogos de glicolípidos capaces de estimular y activar células NKT con producción preferente de citoquinas de tipo Th2. La estructura de estos compuestos consiste en la presencia de una ciclohexilamina polihidroxilada unida al hidroxilo primario de un lípido de tipo ceramida por un enlace amina secundaria.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) o sus isómeros, sus sales y/o solvatos de los mismos (a partir de ahora compuestos de la invención):

donde:

R¹ es un grupo alquilo (C₅-C₃₅), sustituido o no sustituido.

R², R³, R⁴ y R⁵ son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de la lista que comprende hidrógeno (H), hidroxilo (OH), alcoxilo (OR_a) o alquilo (C₁-C₆), sustituido o no sustituido;

R⁶ se selecciona de la lista que comprende los siguientes grupos, sustituidos o no sustituidos, alquilo (C₅-C₃₅), arilo, cicloalquilo o heterociclo; y

---- representa la existencia o no de un doble enlace.

El término "alquilo" se refiere en la presente invención en el caso de R¹ y/o R⁶, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 6 a 35 átomos de carbono. En el caso de R², R³, R⁴ y/o R⁵, el término alquilo se refiere a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, aunque preferiblemente tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico o por un grupo, sustituido o no sustituido, seleccionado entre: arilo, hidroxilo, amino, amido, éster, ácido carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido. Cuando el grupo alquilo esta sustituido por un arilo se describe como "arilalquilo", como por ejemplo, y no limitativamente, en el caso de un grupo bencilo.

El término "alcoxilo" se refiere en la presente invención a un grupo de fórmula -OR_a en la que R_a es un alquilo (C₁-C₈), como por ejemplo, y no limitativamente, metoxilo, etoxilo o propoxilo. Preferiblemente el alcoxilo es un metoxilo.

El término "arilo" se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Se pueden dar como ejemplos de grupo arilo, pero no limitativamente, los grupos: fenilo, naftilo, indenilo, etc. Preferiblemente el grupo arilo es un fenilo.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo.

El término "heterociclo" se refiere, en la presente invención, a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está insaturado, saturado o parcialmente saturado, y que consiste en átomos de carbono y de al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente el heteroátomo es nitrógeno, y más preferiblemente el ciclo es un anillo de 5 ó 6 miembros. Ejemplos de heterocicloalquilos pueden ser, no limitativamente: piperidina, piperazina, purina, pirazolina... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I):

donde:

R¹ es un grupo alquilo (C₅-C₃₅), sustituido o no sustituido.

R², R³, R⁴ y R⁵ son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de la lista que comprende hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo o alquilo (C1-C6), sustituido o no sustituido;

R⁶ se selecciona de la lista que comprende un alquilo (C₅-C₃₅), arilo, cicloalquilo, heterociclo; y

---- representa la existencia o no de un doble enlace;

o un isómero, sus sales y/o solvato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R¹ es un grupo alquilo (C₇-C₂₅).

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde R², R³, R⁴ y/o R⁵ son hidroxilo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R⁴ es hidroxilo y/o R⁵ es hidrógeno.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R² es hidrógeno o alcoxilo.

6. Compuesto según la reivindicación 5, donde R² es metoxilo.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R³ es hidroxilo o un hidroxialquilo (C₁-C₃).

8. Compuesto según la reivindicación 7, donde R³ es hidroximetilo.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R⁶ es un grupo alquilo (C₁₀-C₂₀).

10. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula:

(2S,3S,4R)-2-octanamido-1-(1'rs,2'RS,3'SR,4'SR,5'RS,6'SR)-2',3',4',5',6'-pentahidroxiciclohexilaminooctade- cano-3,4-diol;

(2S,3S,4R)-2-Hexacosanamido-1-(1'rs,2'RS,3'SR,4'sr,5'RS,6'SR)-2',3',4',5',6'-pentahidroxiciclohexilaminooc- tadecano-3,4-diol;

(2S,3S,4R)-2-octanamido-1-(1'R,2'S,3'R,4'S,5'S,6'S)-2',3',4',5',6'-pentahidroxiciclohexilaminooctadecano-3,4- diol;

(2S,3S,4R)-2-Hexacosanamido-1-(1'R,2'S,3'R,4'S,5'S,6'S)-2,3,4,5,6-pentahidroxiciclohexilaminooctadecano-3, 4-diol;

(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-(1'S,2'S,3'R,4'R,5'S)-2,3,4,5,-tetrahidroxiciclohexilaminooctadecano-3,4-diol;

(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-(1'R,2'S,3'R,4'R,5'S)-2,3,4,5,-tetrahidroxiciclohexilaminooctadecano-3,4-diol;

(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-(1'S,2'S,3'R,4'R,5'S,6'S)-2,3,4,5,-tetrahidroxi-6-metoxiciclohexilaminoocta- decano-3,4-diol;

(2S,3S,4R)-2-Hexacosanamido-1-(1'S,4'S,5'S,6'S)-4',5',6'-trihidroxiciclohexenilaminooctadecano-3,4-diol;

(2S,3S,4R)-2-Hexacosanamido-1-(1'S,4'S,5'S,6'S)-4',5',6'-trihidroxiciclohexilaminooctadecano-3,4-diol;

(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-((1'S,2'S,3'S,4'S,5'S,6'R)-5-hidroximetil-2,3,4,6,-tetrahidroxiciclohexilamino) octadecano-3,4-diol;

(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-((1'S,2'S,3'S,4'S,5'R)-5-hidroximetil-2,3,4,-trihidroxiciclohexilamino)octadecano-3,4-diol; o

(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-((1'R,2'S,3'S,4'S,5'R)-5-hidroximetil-2,3,4,-trihidroxiciclohexilamino)octadecano-3,4-diol.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde dicho compuesto es una sal de un clorhidrato.

12. Procedimiento de obtención del compuesto de fórmula general (I) que comprende:

- el acoplamiento de un aminociclitol de fórmula general (II)

con una aziridina de fórmula general (V) mediante ataque nucleofílico,

o con un aldehído de fórmula general (VI) mediante aminación reductiva:

para dar los compuestos intermedios (VII),

- y la posterior eliminación de los grupos protectores PG y acilación,

donde: R¹, R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ están descritos en la reivindicación 1 y PG es un grupo protector.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, donde el aminociclitol de fórmula general (II) se obtiene:

- por reducción del compuesto de fórmula general (III);

- o por sustitución de compuestos de fórmula general (IV)

donde: R¹, R², R³, R⁴ y R⁵ están descritos en la reivindicación 1, X es haluro o sulfonato y PG es un grupo protector.

14. Uso del compuesto de fórmula general (I) para la elaboración de una composición farmacéutica.

15. Uso del compuesto de fórmula general (I) para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades a través de la estimulación de las células iNKT.

16. Uso según la reivindicación 15, donde las enfermedades tratables o prevenibles a través de la estimulación de las células iNKT se seleccionan de la lista que comprende: enfermedades autoinmunes, cáncer, infecciones microbianas o enfermedades inflamatorias.

17. Uso según la reivindicación 16, donde las enfermedades autoinmunes se seleccionan de la lista que comprende asma, EPOC, colitis crónica, diversas alergias, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo 1, esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren o artritis reumatoide.

18. Uso según la reivindicación 16, donde las infecciones causadas por microorganismos patógenos se seleccionan de la lista que comprende gripe, SIDA, hepatitis, clamidiosis, leishmaniosis, malaria, tuberculosis, tripanosomiasis, estreptococosis, o pseudomoniasis.

19. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Composición farmacéutica según la reivindicación 19 que además comprende otro principio activo.