COMPUESTO HETEROCÍCLICOS DE INMUNOMODULACIÓN.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato aceptable para uso farmacéutico o en veterinaria de este:

**Fórmula** en donde R1 y R3 independientemente representan un H; F; Cl; Br; -NO2; -CN; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por F o Cl; o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por F; R4 representa un grupo de ácido carboxílico (-COOH) o un éster de este, o -C(=O)NR6R7, -NR7C(=O)R6, -NR7C (=O)OR6, -NHC(=O)NR7R6 o -NHC(=S)NR7R6 en donde R6 representa un H, o un radical de fórmula -(Alk)m-Q en donde m es 0 o 1 Alk es un radical alquileno C1-C12 lineal o ramificado divalente opcionalmente sustituido, o alquenileno C2-C12, o alquinileno C2-C12 o un radical carbocíclico C3-C12 divalente; cualquiera de los radicales que pueden contener uno o más enlaces -O-, -S- o -N(R8)- en donde R8 representa un H o alquilo C1-C4, alquenilo C3-C4, alquinilo C3-C4, o cicloalquilo C3-C6, y Q representa un H; -NR9R10 en donde R9 y R10 independientemente representan un H; alquilo C1-C4; alquenilo C3-C4; alquinilo C3-C4; cicloalquilo C3-C6; un grupo éster; un grupo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido; o R9 y R10 forman un anillo cuando se toma junto con el nitrógeno al cual se unen, anillo que es opcionalmente sustituido; y R7 representa un H o alquilo C1-C6; o cuando se toma junto con el átomo o átomos al cual se unen R6 y R7 forman un anillo heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 5, 6 o 7 átomos del anillo; y X representa un enlace o un radical divalente de fórmula -(Z)n-(Alk)- o -(Alk)-(Z)n- en donde Z representa -O-, -S- o - NH-, Alk es como se define en relación con R6 y n es 0 o 1, en donde a menos que se especifique de otra manera, en el contexto en el cual esto ocurre, el término "sustituido" como se aplica a cualquier fracción en este documento significa sustituido con al menos un sustituyente, seleccionado a partir de alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C2-C6), alquilo (C1-C6) fluor-sustituido, alquenilo (C1-C6) fluor-sustituido, alquinilo (C1-C6) fluor-sustituido, alcoxi (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) fluor-sustituido (incluyendo el caso especial donde un anillo es sustituido en los átomos de C del anillo adyacente por un alquilenodioxi o etilenodioxi), alquiltio(C1-C6), fenilo, benzilo, fenoxi, benziloxi, hidroxilo, mercapto, amino, fluor, cloro, bromo, ciano, nitro, oxo, -COOH, -SO2OH, -CONH2, -SO2NH2, -COR A , -COOR A , -SO2OR A , -NHCOR A , -NHSO2R A , -CONHR A , - SO2NHR A , -NHR A , -NR A R B , -CONR A R B o -SO2NR A R B en donde R A y R B son independientemente un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C2-C6) o un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5-7 miembros del anillo, o R A y R B forman un anillo, cuando se toman junto con el nitrógeno al cual se unen; o en donde "sustituido" significa sustituido por un fenilo, benzilo, fenoxi, o benziloxi, el anillo fenilo de este puede por sí mismo ser sustituido con cualquiera de los anteriores, con excepción del fenilo, benzilo, fenoxi, o benziloxi

La presente invención se relaciona con compuestos heterocíclicos novedosos, con los métodos para su preparación, con las composiciones que los contienen, y con los métodos y el uso para el tratamiento clínico de afecciones médicas que se pueden beneficiar de la inmunomodulación, por ejemplo enfermedad autoinmune, artritis 5 reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, asma, trasplantes, lupus eritematoso sistémico y psoriasis. Más particularmente, la presente invención se relaciona con novedosos compuestos heterocíclicos, que son antagonistas de CD80, capaces de inhibir las interacciones entre CD80 y CD28, útiles para la inmuno-inhibición.

Antecedentes de la Invención

El sistema inmune posee la capacidad para controlar la homeostasis entre la activación e inactivación de linfocitos a 10 través de diferentes mecanismos reguladores durante y después de una respuesta inmune. Entre estos se encuentran los mecanismos que inhiben específicamente y/o desactivan una respuesta inmune. De esta manera, cuando un antígeno está presente mediante las moléculas MHC con el receptor de la célula-T, las células-T se llegan a activar adecuadamente solo en la presencia de señales co-estimuladoras adicionales. En la ausencia de estas señales accesorias no hay activación del linfocito y ya sea un estado de inactivación funcional denominado 15 anergia o la tolerancia se induce, o la célula-T se suprime específicamente por la apoptosis.

Dicha señal co-estimulante involucra la interacción de CD80 en las células presentadoras del antígeno especializado con CD28 sobre las células-T, y se ha demostrado que esta señal es esencial para la activación de la célula-T completa. (Lenschow et al. (1996) Annu. Rev. Immunol., 14, 233-258). Por consiguiente sería deseable proporcionar los compuestos que inhiben esta interacción de CD80/CD28. 20

WO 03/004495 describe los derivados del 3-oxo-dihidropirazolo[4,3-c]quinolin-2-il N-fenilo sustituidos, que son antagonistas de CD80, capaces de inhibir las interacciones entre CD80 y CD28 y presenta una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, un método y el uso de dichos compuestos para el tratamiento clínico de afecciones médicas que se pueden beneficiar de la inmunomodulación, por ejemplo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, asma, trasplantes, lupus eritematoso sistémico y psoriasis. 25

US 4,591,589 revela los derivados 2-arilo-pirazolo[4,3-c]cinnolin-2-il que tienen propiedades ansiolíticas, en este documento también se conocen como 2-arilo-2,5-dihidro-3-pirazolo[4,3-c]cinnolin-3-onas. En los compuestos de este documento el grupo arilo es opcionalmente sustituido por un alquilo, alcoxi, halógeno, halometilo o aralquiloxi.

Descripción Detallada de la Invención

De acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, hidratos o 30 solvatos aceptables para el uso veterinario o farmacéutico:

en donde

R1 y R3 independientemente representan H; F; Cl; Br; -NO2; -CN; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por F o Cl; o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por F; 35

R4 representa un grupo de ácido carboxílico (-COOH) o un éster de este, o -C(=O)NR6R7, -NR7C(=O)R6, -NR7C(=O) OR6, -NHC(=O)NR7R6 o - NHC(=S)NR7R6 en donde

R6 representa un H, o un radical de fórmula -(Alk)m-Q en donde

m es 0 o 1

Alk es un radical alquileno C1-C12 lineal o ramificado divalente opcionalmente sustituido, o alquenileno C2-C12, o alquinileno C2-C12 o un radical carbocíclico C3-C12 divalente, cualquiera de los radicales que puede contener uno o más enlaces -O-, -S- o -N(R8)-, en donde R8 representa un H o alquilo C1-C4, alquenilo C3-C4, alquinilo C3-C4, o 5 cicloalquilo C3-C6, y

Q representa un H; -NR9R10 en donde R9 y R10 independientemente representa un H; alquilo C1-C4; alquenilo C3-C4; alquinilo C3-C4; cicloalquilo C3-C6; un grupo éster; un grupo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido; o R9 y R10 forman un anillo cuando se toman junto con el nitrógeno al cual se unen, anillo que es opcionalmente sustituido; y 10

R7 representa un H o alquilo C1-C6; o cuando se toma junto con el átomo o los átomos al cual se unen R6 y R7 forman un anillo heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 5, 6 o 7 átomos del anillo; y

X representa un enlace o un radical divalente de fórmula -(Z)n-(Alk)- o -(Alk)-(Z)n- en donde Z representa un -O-, -S- o -NH-, Alk es como se define en relación con R6 y n es 0 o 1-,

en donde a menos que se especifique de otra manera, en el contexto en el cual esto ocurre, el término "sustituido" 15 como se aplica a cualquier fracción en este documento significa sustituido con al menos un sustituyente, seleccionado a partir de alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C2-C6), alquilo (C1-C6) fluor-sustituido, alquenilo (C1-C6) fluor-sustituido, alquinilo (C1-C6) fluor-sustituido, alcoxi (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) fluoro-sustituido (incluyendo el caso especial donde un anillo es sustituido en átomos de C del anillo adyacente por un alquilenodioxi o etilenodioxi), alquiltio(C1-C6), fenilo, benzilo, fenoxi, benziloxi, hidroxilo, mercapto, amino, fluor, cloro, bromo, ciano, nitro, oxo, -20 COOH, -SO2OH, -CONH2, -SO2NH2, -CORA, -COORA, -SO2ORA, -NHCORA, -NHSO2RA, -CONHRA, -SO2NHRA, -NHRA, -NRARB, -CONRARB o -SO2NRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo (C1-C6) o alcoxi (C2-C6) o un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5-7 miembros del anillo, o RA y RB forman un anillo cuando se toman junto con el nitrógeno al cual se unen;

o 25

en donde "sustituido" significa sustituido por un fenilo, benzilo, fenoxi, o benziloxi, el anillo fenilo de este puede por sí mismo ser sustituido con cualquiera de los anteriores, con excepción del fenilo, benzilo, fenoxi, o benziloxi.

Los compuestos (I) pueden existir en la forma de tautómeros, tales como (I1) y (I2):

A partir de ahora, los compuestos de la invención pueden estar representados y se refieren, en cualquier forma tautomérica (I), y se debe entender que cualquiera y todas las formas tautoméricas de estructura (I), en particular (I1) y (I2), se incluyen en la invención.

Los compuestos de fórmula general (I), son antagonistas de CD80. Muestran la interacción entre CD80 y CD28 y de esta manera la activación de las células T, por consiguiente la modulación de la respuesta inmune. 5

En consecuencia la invención también incluye:

(i) un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico o veterinario para utilizar en el tratamiento de afecciones que se pueden tratar con la inmunomodulación, y en particular por la inmuno-inhibición.

(ii) el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico o veterinario en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones que se pueden tratar con la inmunomodulación, y 10 en particular para la inmunoinhibición.

(iii) un método de inmunomodulación, y en particular de inmuno-inhibición, en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende la administración a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento, de una dosis efectiva inmunomoduladora de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico o veterinario. 15

(iv) una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico o veterinario junto con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico o veterinario.

Las condiciones que se pueden tratar con la inmunomodulación incluyen:

Encefalomielitis diseminada aguda 20

Insuficiencia adrenal

Angitis alérgica y granulomatosis

Amiloidosis

Espondilitis anquilosante

Asma 25

Enfermedad de Addison autoinmune

Alopecia autoinmune

Hepatitis activa crónica autoinmune

Anemia hemolítica autoinmune

Neutrogena autoinmune 30

Púrpura trombocitopénica autoinmune

Enfermedad de Behçet

Degeneración cerebelosa

Hepatitis activa crónica

Polirradiculoneuropatía... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato aceptable para uso farmacéutico o en veterinaria de este:

en donde

R1 y R3 independientemente representan un H; F; Cl; Br; -NO2; -CN; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por F o 5 Cl; o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por F;

R4 representa un grupo de ácido carboxílico (-COOH) o un éster de este, o -C(=O)NR6R7, -NR7C(=O)R6, -NR7C (=O)OR6, -NHC(=O)NR7R6 o -NHC(=S)NR7R6 en donde

R6 representa un H, o un radical de fórmula -(Alk)m-Q en donde

m es 0 o 1 10

Alk es un radical alquileno C1-C12 lineal o ramificado divalente opcionalmente sustituido, o alquenileno C2-C12, o alquinileno C2-C12 o un radical carbocíclico C3-C12 divalente; cualquiera de los radicales que pueden contener uno o más enlaces -O-, -S- o -N(R8)- en donde R8 representa un H o alquilo C1-C4, alquenilo C3-C4, alquinilo C3-C4, o cicloalquilo C3-C6, y

Q representa un H; -NR9R10 en donde R9 y R10 independientemente representan un H; alquilo C1-C4; alquenilo C3-C4; 15 alquinilo C3-C4; cicloalquilo C3-C6; un grupo éster; un grupo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido; o R9 y R10 forman un anillo cuando se toma junto con el nitrógeno al cual se unen, anillo que es opcionalmente sustituido; y

R7 representa un H o alquilo C1-C6; o cuando se toma junto con el átomo o átomos al cual se unen

R6 y R7 forman un anillo heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 5, 6 o 7 átomos del anillo; y 20

X representa un enlace o un radical divalente de fórmula -(Z)n-(Alk)- o -(Alk)-(Z)n- en donde Z representa -O-, -S- o -NH-, Alk es como se define en relación con R6 y n es 0 o 1,

en donde a menos que se especifique de otra manera, en el contexto en el cual esto ocurre, el término "sustituido" como se aplica a cualquier fracción en este documento significa sustituido con al menos un sustituyente, seleccionado a partir de alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C2-C6), alquilo (C1-C6) fluor-sustituido, alquenilo 25 (C1-C6) fluor-sustituido, alquinilo (C1-C6) fluor-sustituido, alcoxi (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) fluor-sustituido (incluyendo el caso especial donde un anillo es sustituido en los átomos de C del anillo adyacente por un alquilenodioxi o etilenodioxi), alquiltio(C1-C6), fenilo, benzilo, fenoxi, benziloxi, hidroxilo, mercapto, amino, fluor, cloro, bromo, ciano, nitro, oxo, -COOH, -SO2OH, -CONH2, -SO2NH2, -CORA, -COORA, -SO2ORA, -NHCORA, -NHSO2RA, -CONHRA, -SO2NHRA, -NHRA, -NRARB, -CONRARB o -SO2NRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo 30 (C1-C6) o alcoxi (C2-C6) o un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5-7 miembros del anillo, o RA y RB forman un anillo, cuando se toman junto con el nitrógeno al cual se unen;

o

en donde "sustituido" significa sustituido por un fenilo, benzilo, fenoxi, o benziloxi, el anillo fenilo de este puede por sí mismo ser sustituido con cualquiera de los anteriores, con excepción del fenilo, benzilo, fenoxi, o benziloxi. 35

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el radical R4X- está en la posición 4 del anillo fenilo.

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde X es un enlace.

4. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 es un hidrógeno. 5

5. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es un hidrógeno o fluor.

6. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 representa un -C(=O)NR6R7 en donde R6 y R7 son como se definen en la reivindicación 1.

7. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 representa un -10 NHC(=O)NR7R6 en donde R6 y R7 son como se definen en la reivindicación 1.

8. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 7, en donde R6 es un radical quinuclidinilo.

9. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R6 representa un radical de fórmula -(Alk)m-Q en donde m es 1 y el radical divalente Alk contiene 3 o 4 átomos de carbono y es no sustituido, y Q representa un -NR9R10 en donde R9 y R10 independientemente representan un H; alquilo C1-C4; 15 alquenilo C3-C4; alquinilo C3-C4; cicloalquilo C3-C6; un grupo éster; un grupo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido; o forma un anillo cuando se toma junto con el nitrógeno al cual se unen, anillo que es opcionalmente sustituido.

10. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde R7 es un hidrógeno.

11. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde Q representa un H; -CF3; -OH; -SH; -NR8R8 20 en donde cada R8 independientemente representa un H; alquilo C1-C4; alquenilo C3-C4; alquinilo C3-C4; cicloalquilo C3-C6; un grupo éster; un grupo arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido; o formar un anillo cuando se toma junto con el nitrógeno al cual se unen; y

R7 representa un H o alquilo C1-C6; o cuando se toma junto con el átomo o átomos al cual se unen R6 y R7 forman un anillo heterocíclico monocíclico que tiene 5, 6 o 7 átomos del anillo. 25

12. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 11, en donde R4 representa un grupo de ácido carboxílico (-COOH) o un grupo éster de fórmula -COOR en donde R es metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, sec- o ter-butilo o benzilo.

13. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde R6 representa un radical de fórmula -(Alk)m-Q en donde m es 1, Alk es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o -CH2CH(CH3)CH2-, o un 30 radical ciclopropileno, ciclopentileno o ciclohexileno divalente, opcionalmente sustituido por OH, oxo, CF3, metoxi o etoxi, y Q representa un hidrógeno; -NR8R8 en donde cada R8 puede ser igual o diferente y seleccionado a partir de hidrógeno, metilo, etilo, n- o isopropilo o ter-butilo; un metilo, etilo o benzilo éster; o un grupo fenilo, fenoxi, ciclopentilo, ciclohexilo, furil, tienil, piperidil, o piperazinil opcionalmente sustituido.

14. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 en donde R7 representa un 35 metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, sec- o ter-butilo; o cuando se toma junto con el átomo o átomos al cual se unen R6 y R7 forman un anillo heterocíclico monocíclico que tiene 5, 6 o 7 átomos del anillo.

15. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 en donde R1 es H, F, Cl, metilo, metoxi, o metilenodioxi.

16. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 en donde R1 es F, en la posición 40 6 del sistema de anillo 3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]cinnolin-2-il.

17. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en donde R3 es H, F, Cl, metilo, metoxi, o metilenodioxi.

18. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, en donde X es un enlace, o un radical -CH2- o -CH2CH2-. 45

19. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura de fórmula (IC) o una de sus sales, hidratos o solvatos aceptables para el uso veterinario o farmacéutico:

en donde X y R4 son como se especifica en cualquiera de las reivindicaciones 3, 7 a 10 o 11 a 18.

20. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 18, en donde el radical R4X- está en la posición 4 del anillo 5 fenilo.

21. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en donde X es un enlace y R4 es -C(=O)NR6R7 en donde R6 y R7 son como se especifica en la reivindicación 11, o la reivindicación 13 o 14 respectivamente.

22. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura 4-(6-fluoro-3-10 oxo-1,3-dihidro-pirazolo [4,3-c]cinnolin-2-il)-N-(2,2-difluoro-etil-il)-benzamida, de fórmula (A)

o una de sus sales, hidratos o solvatos aceptables para el uso veterinario o farmacéutico.

23. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura N-[3-(ter-butilo-metilo-amino)-butilo]-4-(6-fluor-3-oxo-1,3-dihidro-pirazolo[4,3-c]-cinnolin-2-il)-benzamida, de fórmula (B): 15

o una de sus sales, hidratos o solvatos aceptables para el uso veterinario o farmacéutico.

24. Un compuesto de la estructura seleccionada a partir de uno de los grupos que consiste de las siguientes fórmulas:

o una de sus sales, hidratos o solvatos aceptables para el uso veterinario o farmacéutico.

25. Una composición veterinaria o farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 junto con un excipiente o portador aceptable para el uso farmacéutico o veterinario.

26. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para utilizar en el tratamiento de 5 afecciones que se pueden tratar con la inmunomodulación.

27. El uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones que se pueden tratar con la inmunomodulación.

28. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para utilizar en un método de inmunomodulación en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende la administración a un mamífero, con 10 necesidad de dicho tratamiento, de una dosis efectiva inmunomoduladora del compuesto.

29. Un compuesto para su uso, como se reivindica en la reivindicación 26, el uso como se reivindica en la reivindicación 27 o un método como se reivindica en la reivindicación 28, en donde la inmunomodulación es la inmuno-inhibición.

30. Un compuesto para su uso como se reivindica en la reivindicación 26, el uso como se reivindica en la 15 reivindicación 27 o un método como se reivindica en la reivindicación 28, en donde la afección es una enfermedad autoinmune, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, asma, trasplante, lupus eritematoso sistémico y psoriasis.