COMPUESTO DE INDOLINA Y PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DEL MISMO.
Un método para producir monoxalato de benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,
2,2,-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo, que comprende mezclar benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2- ({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo representado por medio de la fórmula estructural (1): y ácido oxálico; y aislar monoxalato de benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo mediante cristalización
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2005/019478.
Solicitante: KISSEI PHARMACEUTICAL CO., LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 19-48, YOSHINO MATSUMOTO-SHI, NAGANO 399-8710 JAPON.
Inventor/es: KIKUCHI, KEN, YAMAGUCHI, TOSHIAKI, TSUCHIYA,Ikuo, YANAGI,Takashi.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 24 de Octubre de 2005.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D209/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo.
Clasificación PCT:
- C07D209/42 C07D 209/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2362788_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para la producción de un compuesto de indolina útil como medicina y a la preparación de sus intermedios. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para la producción de un intermedio de un compuesto de indolina (nombre general: silodosina) representado por medio de la
10 siguiente fórmula estructural:
[Quim. 1]
**(Ver fórmula)**
15 que es útil como agente terapéutico frente a la disuria asociada a la hiperplasia prostática benigna y a la preparación de sus intermedios para su uso en la producción.
Técnica anterior
20 La silodosina presenta un efecto inhibidor selectivo frente a la contracción del músculo liso de la uretra y disminuye la presión interna de la uretra sin que ello suponga una gran influencia sobre la tensión arterial. Además, la silodosina presenta un efecto selectivo sobre el subtipo de adrenoreceptor-α1A y resulta extremadamente útil como agente terapéutico frente a la disuria asociada a la hiperplasia prostática benigna y similares (véase Referencias de
25 Patente 1 y 2).
Como método eficaz y eficiente para la producción de silodosina, se propone o se informa que se permite la reacción de un compuesto de amina ópticamente activo representado por medio de la fórmula general:
30 [Quim. 2]
**(Ver fórmula)**
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, con un compuesto de fenoxietano 35 representado por medio de la fórmula general:
[Quim. 3]
**(Ver fórmula)**
en la que X representa un grupo saliente, y de manera opcional desprotegido y el grupo ciano se convierte en un grupo carbonilo (véase Referencias de Patente 3 y 4).
No obstante, en los métodos de producción anteriormente mencionados, a veces se genera como subproducto un compuesto dialquilo (C) representado por medio de la siguiente fórmula general
**(Ver fórmula)**
molécula del compuesto de amina típicamente activo y dos moléculas del compuesto de fenoxietano. Dado que resulta difícil retirar el sub-producto por medio del método de purificación usado en la producción industrial común tal 15 como recristalización o similar, resultar necesario usar el método de purificación tal como cromatografía en columna
o similar para retirar el sub-producto. Por tanto, los procesos de purificación tienden a ser complejos y no constituyen un método satisfactorio para la producción industrial. De este modo, se requiere el desarrollo de un método de purificación más aplicable para la producción industrial. Referencia de Patente 1: Publicación de patente japonesa H6-220015; Referencia de Patente 2: Publicación de patente japonesa 2000-247998; Referencia de Patente 1: Publicación de patente japonesa 2001-199956; Referencia de Patente 1: Publicación de patente japonesa 2002-265444;
25 Divulgación de la invención
Problema a resolver por medio de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un método para la producción industrial de un intermedio de 30 silodosina.
Medios para resolver los problemas
Para resolver el objeto anteriormente mencionado, los presentes inventores han estudiado recientemente y 35 encontrado que mediante la conversión de benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo representado por medio de la fórmula estructural siguiente:
[Quim. 5]
**(Ver fórmula)**
para dar oxalato y aislar el mismo por medio de cristalización, se puede retirar el sub-producto (C-a) representado por medio de la fórmula:
**(Ver fórmula)**
formando de este modo la base de la presente invención. 10
Es decir, la presente invención se refiere a
[1] un método para producir monooxalato de benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo, que comprende mezclar benzoato de 3-{7-ciano-5[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo representado por medio de la fórmula estructural (1):
**(Ver fórmula)**
y ácido oxálico; y aislar monooxalato de benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)20 fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo por medio de cristalización;
[2] el método de acuerdo con el anterior [1], que además comprende hidrolizar monooxalato de benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo para dar lugar a 1-(3-hidroxipropil)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1Hindol-7-carbonitrilo representado por medio de la fórmula estructural (2):
25 [3] el método de acuerdo con el anterior [2], que además comprende hidrolizar monooxalato de benzoato de
**(Ver fórmula)**
3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo con 5 un hidróxido de metal alcalino;
[4] el método de acuerdo con el anterior [2] o [3], que además comprende hidrolizar 1-(3-hidroxipropil)-5[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-7-carbonitrilo representado por medio de la fórmula estructural (2) como se ha mostrado anteriormente en [2] para dar lugar a 1-(3hidroxipropil)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-7-carboxamida
[5] el método de acuerdo con el anterior [4], en el que se hidroliza 1-(3-hidroxipropil)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-7-carbonitrilo en presencia de un agente oxidante;
[6] el método de acuerdo con el anterior [5], en el que el agente oxidante es agua oxigenada; [7] el método de acuerdo con el anterior [1], en el que se produce benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2(2,2,2,-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo representado por medio de la fórmula (1) como se ha mostrado anteriormente en [1], permitiendo que el benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo representado por medio de la fórmula estructural (A):
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
reaccione con un compuesto de fenoxietano representado por medio de la fórmula general (B):
**(Ver fórmula)**
en la que X representa un grupo saliente; y
[8] monooxalato de benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3
dihidro-1H-indol-1-il}-propilo 5
Efecto de la invención
El monooxalato de benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro1H-indol-1-il}-propilo generado como intermedio en el método para el ion producto de la presente invención cristaliza 10 bien, resulta fácil de separar a partir del sub-producto (C-a) y es fácil de manipular. Por tanto, este oxalato resulta un intermedio extremadamente excelente en el método de producción industrial.
Mejor modo para la práctica de la invención
15 El método para la producción de la presente invención comprende 4 etapas que se explican a continuación.
(Etapa 1)
Producción de benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H20 indol-1-il}-propilo
El benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}propilo usado en el método para la producción de la presente invención se puede preparar por medio de un método similar al descrito en la Referencia de Patente 3, permitiendo que el benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2aminopropil]2,3-dihidro-1H-indol-1-il}propilo representado por medio de la fórmula estructural (A):
[Quim. 10]
**(Ver fórmula)**
o una de sus sales reaccione con un compuesto de fenoxietano representado por medio de la fórmula general (B): [Quim. 11]
**(Ver fórmula)**
en la que X representa un grupo... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un método para producir monoxalato de benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo, que comprende mezclar benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo representado por medio de la fórmula estructural (1):
**(Ver fórmula)**
10 y ácido oxálico; y aislar monoxalato de benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo mediante cristalización.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende hidrolizar monoxalato de benzoato de 3{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo para dar lugar a 1-(3-hidroxipropil)--5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoro-etoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-7-carbonitrilo representado por medio de la fórmula estructural (2):
**(Ver fórmula)**
20 3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende hidrolizar monoxalato de benzoato de 3-{7-ciano5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo con un hidróxido de metal alcalino.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, que además comprende hidrolizar 1-(3-hidroxipropil)--5-[(2R)2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoro-etoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-7-carbonitrilo representado por medio de la fórmula estructural (2) como se muestra en la reivindicación 2 para dar lugar a 1-(3-hidroxipropil)-5-[(2R)-2-({2-[2(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-7-carboxamida representada por medio de la fórmula estructural (3):
**(Ver fórmula)**
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que se hidroliza 1-(3-hidroxipropil)--5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,trifluoro-etoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-7-carbonitrilo en presencia de un agente oxidante.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el agente oxidante es agua oxigenada
7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo representado por medio de la fórmula estructural (1) que se describe en la reivindicación 1 se produce permitiendo la reacción de benzoato de 3-{7-ciano5-[(2R)-2-aminopropil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}-propilo representado por medio de la fórmula estructural (A):
**(Ver fórmula)**
con un compuesto de fenoxietano representado por medio de la fórmula general (B):
**(Ver fórmula)**
10 8. Monoxalato de benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)-fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro1H-indol-1-il}-propilo.
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