Compuesto de ciclopaladio de fórmula: **(Ver fórmula)**en la que:

-X representa un elemento elegido de los siguientes grupos: halógeno (Cl, F, Br, I); pseudo-halógeno (N3, NCO, NCS, SCN); o acetato (H3C-COO -); representa **(Ver fórmula)**-L representa N, P, As, Sb o Bi, mientras que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 representan individualmente los siguientes radicales, que pueden estar presentes en cualquier orden: hidrógeno (H), alquilo, arilo, dienilo, alcoxilo, siloxilo, hidroxilo (OH), amina (-NH2), halógeno (F, Cl, Br, I), imina, nitro (-NO2); o una de sus sales o aductos farmacéuticamente aceptables

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a compuestos de ciclopaladio que contienen ligandos coordinados de bis-difenilfosfina-ferroceno y sus análogos como inhibidores activos para péptidos y enzimas que comprenden las familias de serina peptidasa, cisteína proteasa, metaloproteasa y endopeptidasa, muchas de las cuales son esenciales para la ruta de crecimiento y metástasis de tumores malignos. Actuando sobre estas enzimas y participando en las inserciones con moléculas de ADN, estos compuestos modulan el sistema inmunológico.

FUNDAMENTOS DE LA INVENCIÓN

El estudio de la química inorgánica en el campo farmacéutico ha estado recibiendo especial atención por parte de los investigadores debido a las claras ventajas de su uso con respecto a los medicamentos tradicionales para el tratamiento de una serie de patologías.

El producto farmacéutico inorgánico mejor estudiado es el cisplatino, un fármaco que se ha usado clínicamente para el tratamiento de una amplia gama de tumores. Se cree que su acción se produce por medio de interacción con el ADN, inhibiendo así la proliferación de células tumorales (Lippard, Science 218: 1075-1082 (1982); Rosenberg, Nature 222: 385 (1969); Cleare et al, Bioinorg. Chem. 2: 187 (1973)). Este compuesto es eficaz para la lucha contra varias clases de tumores y es sumamente citotóxico, siendo también aplicable a células normales (Ebert, U., Loffler, H., Kirch, W., Pharmacology & Therapeutics, 74: (2) 207-220 1997; Spencer C. M., Goa K. L., Drugs, 50: (6) 1001-1031, diciembre de 1995).

Se han usado complejos a base de oro para el tratamiento de la artritis y su ruta de acción implica la unión a un grupo tiol de las proteínas, inhibiendo así la aparición de puentes disulfito, lo que puede provocar su desnaturalización.

También se ha señalado ya que los complejos de metal de cobalto presentan actividad antiviral, antitumoral y antimicrobiana, además de propiedades antiinflamatorias.

Se describen compuestos de metal que pueden cambiar o unirse a sitios funcionales de proteínas dando como resultado la inactivación de sus actividades biológicas en la patente estadounidense 5.880.149. El documento da a conocer algunos complejos de paladio (que pertenecen a la clase de compuestos de coordinación), como inhibidores irreversibles de cisteína proteasas, como fármacos antitumorales potentes y como fármacos muy eficaces en numerosos procesos infecciosos, en los que está implicada la ruta de acción de cisteína proteasas. Como ejemplo, se menciona la inhibición enzimática provocada por complejos de paladio sobre las catepsinas B, H, J, L, N, S, T y C y sobre la enzima convertidora de interleucinas (ICE), constituyendo fármacos activos contra amebiasis, tripanosomiasis y leishmaniasis. La patente estadounidense es el último trabajo publicado sobre el desarrollo y las rutas de acción de fármacos antitumorales, que implican compuestos del elemento químico paladio.

FERNANDEZ, Alberto et al: “Cyclopalladated compounds derived from a 'C,N,S! terdentate ligand: synthesis, characterization and reactivity. Crystal and molecular structure of 'Pd{2-CIC6H3C(H); NCH2CH2SMe}(Cl)! and 'Pd{2ClC6H3C(H); NCH2CH2SMe!} 2{mu,-Ph2P(CH2)4PPh2}!'CF3SO3!2”, New Journal of Chemistry, (25-1-2002), 26(1), 105-112, XP009020790 -ISSN: 1144-0546, se refiere meramente a la síntesis y reactividad de los compuestos de ciclopaladio que contienen halógenos. No tiene ninguna similitud con la solicitud y sus efectos biológicos. A pesar de contener un ligando bifosfínico en puente, como en la invención, hay una gran diferencia estructural entre el compuesto 7 notificado y las estructuras de la solicitud. La diferencia reside en el hecho de que el átomo de nitrógeno unido al paladio tiene una doble conexión [-N(SMe)=C(H)-] que no es el caso de las

estructuras mencionadas en la invención. Este hecho, junto con el hecho de que el mismo átomo de nitrógeno posee un ligando -SMe, da a estos compuestos otro tipo de reactividad, entre las cuales está la posibilidad de formación de complejos tridentados que implican (C, N, S).

VILA, Jose M. et al: “Novel Cyclopalladated ferrocenyl Schiff base compounds with bridging and chelating diphosphines. Crystal and molecular structure of [{Pd(eta,5C5H5) Fe (eta, 5-C5H3)C(H):N-2,4,6-Me3C6H2]}-{Ph2P(CH2)nPPh2P,P}][PF6](n=1,2)” Journal of Organometallic Chemistry (3-122001), 637-639, 577-585 XP004323943 -ISSN: 0022-328X, como el anterior, tiene una diferencia estructural fundamental en relación con los compuestos de la invención. El investigador considera las bases de Shiff como agentes de metalación sobre el paladio. Esto da una doble conexión al nitrógeno unido al metal, como en el ciclo CpFe(C6H4)-C=NR-Pd. En la invención, el agente de metalación requerido no tiene estas características. En el caso de compuestos iónicos, la invención no menciona el ión PF6-.

CASTRO-JUIZ, Samuel et al: “Directed regioselectivity in cyclometallated palladium (II) compounds of N-Benzylidenebenzylamines. Crystal and molecular structure of [Pd{3,4-(OCHO)C6H2C(H)=NCH2-[3,4-(OCHO)C6H3]C2,N}(um-O2CMe)}2”, Polyhedron (15-11-2001), 20(24-25), 2925-2933, XP 002261131 -ISSN: 0277-5387, y también en el caso de Nbencilidenbencilaminas, que contienen un átomo de nitrógeno con doble conexión, y se usan en este caso como agente de metalación, hay una diferencia fundamental de las estructuras del documento de patente, en las que Y claramente representa un átomo del grupo V o VI de la tabla periódica, en el que está ausente la doble conexión. La solicitud de patente muestra el posible uso de los compuestos de ciclo de paladio como agentes antitumorales puesto que inhiben, principalmente, la enzima catepsina B, que los inventores han descubierto. Nada de esto se notificó mediante este documento.

ANANIAS, Sandra R. et al: “Cleavage of the dimeric cyclopalladated [Pd(N,C-dmba) (µ-X)]2, (dmba = N,Ndimethylbenzylamine; X = SCN and NCO) by diphosphines. Palladium (II) compounds with distinct structures in the solid-state and in solution”, Transition Metal Chemistry (Dordrecht, Países Bajos), (2001), 26(4,5), 570-573, XP009020786 -ISSN: 0340-4285; este trabajo de síntesis pura y reactividad de compuestos de ciclo de paladio que contienen pseudo-haluros y el agente de metalación N,Ndimetilbencilamina. Aunque también implica el ligando 1,1'bis(difenilfosfina)ferroceno en estructuras similares a la invención, el ligando usado no tiene un átomo de carbono quiral como en el caso del ligando que ha usado la invención, es decir, la N,N-dimetil-1-fenetilamina, el principal compuesto protegido en el documento. Además, este documento no menciona ningún efecto biológico que resulte de la acción de este compuesto sobre la inhibición enzimática, que da como resultado su acción como agentes antitumorales, el principal alcance de la presente invención.

LOUSAME, Mariela et al: “Synthesis and single-crystal Xray diffraction studies of new cyclometallated phenylimidazole palladium (II) compounds”, European Journal of Inorganic Chemistry, (9-2000), (9), 2055-2062 XP002261132 -ISSN: 14341948, en el que el autor usa fenilimidazol como agente de ciclometalación. Además, este ligando, como las Nbencilidenbencilaminas, contiene un átomo de nitrógeno con doble conexión, lo que es diferente de los compuestos de la invención. Por tanto, hay una diferencia fundamental en las estructuras notificadas en la invención, en las que Y claramente representa un átomo del grupo V o VI de la tabla periódica, en el que está ausente la doble conexión. La solicitud de patente muestra el posible uso de los compuestos de ciclo de paladio como agentes antitumorales puesto que inhiben, principalmente, la enzima catepsina B. Nada de esto se notificó en el documento.

MA, Jian-Fang et al: “Reaction of di-mü-dichlorobis(N,N-dimethylbenzylamine-C2,N) dipalladium (II) with diphosphines. Six-member ring complexes bearing spiro rings”, Inorgânica Chimica Acta (15-3-2000), 299(2), 164-171, XP002261133 -ISSN: 0020-1693; trabajo de síntesis pura y reactividad de compuestos de ciclopaladio que contienen haluros y el agente de metalación N,N-dimetilbencilamina. Aunque también implica el ligando 1,1'bis(difenilfosfina)ferroceno en estructuras similares a la invención, el ligando usado no tiene un carbono quiral como el ligando que ha usado la invención, es decir, la N,N-dimetil-1fenetilamina, el principal compuesto protegido en el documento. Además, este documento no menciona ningún efecto biológico que resulte de la acción de este compuesto sobre la inhibición...

1. Compuesto de ciclopaladio de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que: -X representa un elemento elegido de los siguientes grupos: halógeno (Cl, F, Br, I); pseudo-halógeno (N3, NCO, NCS, SCN); o acetato (H3C-COO -); representa

**(Ver fórmula)**

10 -L representa N, P, As, Sb o Bi, mientras que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 representan individualmente los siguientes radicales, que pueden estar presentes en cualquier orden: hidrógeno (H), alquilo, arilo, dienilo, alcoxilo, siloxilo, hidroxilo (OH), amina (-NH2), halógeno (F, Cl, Br, I), imina,

nitro (-NO2); o una de sus sales o aductos farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto de ciclopaladio según la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que todos los sustituyentes son tal como se definieron en la reivindicación 1; o una de sus sales o aductos farmacéuticamente aceptables.

3. Compuesto de ciclopaladio según la fórmula:

**(Ver fórmula)**

10 en la que todos los sustituyentes son tal como se definieron en la reivindicación 1; o una de sus sales o aductos farmacéuticamente aceptables.

4. Composición que comprende al menos un compuesto según

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus 15 sales o aductos farmacéuticamente aceptables.

5. Composición según la reivindicación 4, que comprende de aproximadamente el 0,001 al 99% del peso completo de la composición del compuesto o una de sus sales o aductos, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Composición según la reivindicación 4, que comprende de aproximadamente el 0,01 al 70% del peso completo de la

composición del compuesto o una de sus sales o aductos, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Composición según la reivindicación 4, que comprende de aproximadamente el 0,1 al 40% del peso completo de la composición del compuesto o una de sus sales o aductos, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Composición según la reivindicación 4, que comprende adicionalmente un disolvente.

9. Composición según la reivindicación 8, en la que el disolvente es DMSO.

10. Composición según la reivindicación 4, que se presenta en formas farmacéuticas sólidas, tales como cápsulas, comprimidos o polvos, o en formas farmacéuticas líquidas, tales como elixires, jarabes, emulsiones, disoluciones, suspensiones, mezclas e infusiones.

11. Composición según la reivindicación 10, en la que las formulaciones son de liberación programada o retardada.

12. Composición según la reivindicación 10, en la que su administración se realiza por medios que comprenden medios orales, subcutáneos, intravenosos, intranasales, transdérmicos, intraperitoneales, tópicos, intramusculares, intrapulmonares, vaginales, rectales, intraoculares o sublinguales, sistemas para suministrar liposomas.

13. Composición según la reivindicación 12, en la que su administración se realiza por medios inyectables, particularmente intraperitoneales.

14. Composición según la reivindicación 13, que comprende particularmente agua, solución salina y/o tampón fosfato pH 7,4 y entre el 0,1 y el 30% de DMSO, más particularmente del 1 al 10% en peso de la composición y agentes estabilizantes o conservantes, si se requiere.

15. Composición según la reivindicación 4, que comprende de aproximadamente 0,0001 a 250 mg, más particularmente de aproximadamente 0,1 a 100 mg de al menos un compuesto

según las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales o aductos farmacéuticamente aceptables.

16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 15, que comprende el volumen total de sangre del receptor y principio activo a una concentración de

aproximadamente 0,01 a 200 µM, particularmente de 0,1 a 50 µM, más particularmente entre 10 y 25 µM.

17. Unidad de dosificación que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3

o una de sus sales o aductos farmacéuticamente aceptables.

18. Unidad de dosificación que comprende al menos una composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 a

16.

19. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18, en la que la cantidad de compuesto o composición es suficiente para obtener una concentración de desde aproximadamente 0,01 hasta

200 µM, particularmente de 0,1 a 50 µM, más particularmente desde 10 hasta 25 µM del principio activo en el volumen total de sangre del receptor.

20. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, que comprende formas sólidas y líquidas.

21. Unidad de dosificación según la reivindicación 20, que comprende formas farmacéuticas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos, o en elixires, jarabes, emulsiones, disoluciones, suspensiones, mezclas e infusiones.

22. Unidad de dosificación según la reivindicación 17, en la que las formulaciones son de liberación programada o retardada.

23. Unidad de dosificación según la reivindicación 17, que comprende al menos una capa de recubrimiento.

24. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de una composición.

25. Uso según la reivindicación 24, para la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de proteínas y enzimas.

26. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 16, para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de proteínas y enzimas.

27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en el que la enzima comprende las enzimas de las familias de cisteína proteasa, serina peptidasa y metaloproteasa.

28. Uso según la reivindicación 27, en el que las enzimas comprenden catepsinas B, H, J, L, N, S, T y (dipeptidil peptidasa-I), enzima convertidora de interleucinas (ICE), proteasas neutras activadas por calcio, calpaína I y II, endopeptidasas, cisteína proteasas virales, tales como endopeptidasa de cardiovirus, endopeptidasa de adenovirus y endopeptidasa de aftovirus, y proteasas esenciales para el ciclo de vida de parásitos tales como proteasas de especies de Plasmodium, Entamoebas, Onchoceras, Leishmanias, Haemonchus, Dictyostelium, Therilerium, Schistosoma y Tripanosoma; catepsina D o encefalinasa, dipeptidil peptidasa IV, acilaminoacil-peptidasa y oligopeptidasa B y prolil-oligopeptidasa; enzima convertidora de angiotensina, colagenasas, estromelisinas, metaloproteasa de tipo membrana y genatinasas.

29. Uso según la reivindicación 26, en el que las enfermedades comprenden enfermedades provocadas por degradación de tejidos tales como artritis, distrofia muscular, invasión tumoral, glomerulonefritis, infecciones óseas por parásitos, parasitemias, enfermedades periodontales y metástasis tumorales;

enfermedades cardiacas que implican la degradación del factor natriurético auricular; enfermedades inflamatorias, tales como por ejemplo bronquitis, artritis reumatoide, osteoporosis, pancreatitis aguda y evoluciones del cáncer; trastornos tales como amnesia, control de depresión y tensión arterial; diabetes, tripanosomiasis, enfermedad de Chagas, trastornos alimentarios, bulimia nerviosa y anorexia; alcoholismo, enfermedades relacionadas con la producción de citocinas y receptores de citocinas, tales como interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), interferón gamma (INFN-gamma), receptor antagonista de IL-1 (IL-1 RA), IL-10 y factor de estimulación del crecimiento para colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), estrés psicológico, lucha contra infecciones provocadas por el virus VIH (SIDA); enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central que provocan degradación de la mielina, incluyendo esclerosis múltiple y encefalomielitis autoinmunitaria; tumores cancerígenos, enfermedades autoinmunitarias, tumores que comprenden tumores ascíticos o sólidos, de mama, de médula ósea, adenomas, de tiroides, melanoma, gástricos, de intestino, de esófago, de tiroides y neuroblastomas.

30. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 26, para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos y enfermedades vinculadas a la actividad de proteínas o enzimas.

31. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 26, que inhibe que las células de la médula ósea jóvenes entren en división celular (fase S).

32. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 26, que es antiangiogénico.

33. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 26, que es antimetastásico.

34. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 26, para complementar tratamientos de radioterapia.

35. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 26, que interacciona con el ADN.

5 36. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 26, que es inmunomodulador.