Un comprimido que contiene alrededor de 3 hasta alrededor de 50% en peso (p/p) de (S)-N-[2-(1,

6,7,8tetrahidro- 2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida basado en todo el comprimido, estearato de magnesio e hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad, medida usando un viscosímetro de tipo B en solución acuosa al 2% a 20°C, de alrededor de 1 hasta alrededor de 4 mPa.s como un aglutinante.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un comprimido, particularmente un comprimido que contiene un ingrediente activo difícilmente soluble.

Antecedentes de la invención

En un comprimido que contiene un ingrediente difícilmente soluble, se presenta una variación en el comportamiento de disolución de un ingrediente activo en ciertos casos. Puesto que esta variación está asociada con una variación en la absorción del ingrediente activo, el alcance de la variación llegando hasta un cierto nivel o más puede tener como resultado también una variación en la eficacia de un medicamento. Además, incluso cuando no hay tal problema sustancial, es más deseable que no haya variación en la calidad en los productos, si existe la menor posibilidad de ello. Esto no se limita a un medicamento, sino que también es cierto en todos los productos.

Se conoce del documento JP11-322584 una preparación farmacéutica que contiene (A) bezafibrato, y (B) una HPC que tiene alrededor de 1 hasta alrededor de 5 mPa.s de viscosidad de una solución acuosa al 2% a 20°C. También se conoce del documento EP 1 334 732 una preparación estabilizada que comprende un fármaco inestable en preparación que contiene polietilenglicol y un agente de revestimiento que comprende una copolividona en vez de polietilenglicol con el cual está revestido el fármaco.

Descripción de la invención

Problemas a ser resueltos por la invención

Los presentes inventores estudiaron intensamente y, como resultado, encontraron que una viscosidad de un aglutinante usado generalmente en un comprimido está asociada con una variación en el comportamiento de disolución de un ingrediente activo y, estudiada adicionalmente, dio como resultado la compleción de la presente invención.

Medios para resolver los problemas

La presente invención crea:

un comprimido que contiene desde alrededor de 3 hasta alrededor de 50% en peso (p/p) de un ingrediente activo difícilmente soluble basado en todo comprimido, estearato de magnesio e hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad, medida usando un viscosímetro de tipo B en una solución acuosa al 2% a 20°C, de alrededor de 1 hasta alrededor de 4 mPa.s como aglutinante, siendo el ingrediente activo difícilmente soluble (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida.

Efecto de la invención

Según la presente invención, se crea un comprimido que muestra una variación regulada en disolución de un ingrediente activo difícilmente soluble.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un gráfico que muestra el comportamiento de disolución de una preparación del Ejemplo Comparativo.

La Fig. 2 es un gráfico que muestra el comportamiento de disolución de una preparación del Ejemplo.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

En la presente invención, la expresión “difícilmente soluble” significa que un ingrediente activo es difícilmente soluble en un disolvente acuoso, tal como un fluido corporal y los similares. Cuando el ingrediente activo no es difícilmente soluble, originalmente, una variación en el comportamiento de disolución del ingrediente activo es extremadamente pequeña. Por lo tanto, la presente invención se aplica preferiblemente a un ingrediente activo difícilmente soluble. En la presente descripción, “difícilmente soluble” significa específicamente que la solubilidad en agua a 20°C es alrededor de 1 g/l o menor. La presente invención se aplica más preferiblemente al ingrediente activo que tienen una solubilidad en agua (20°C) de alrededor de 0,7 g/l o menor, aún más preferiblemente 0,5 g/l o menor. Un límite superior de un grado de difícil solubilidad (i. e., límite inferior de solubilidad) no está particularmente limitado, pero la presente invención se aplica normalmente al ingrediente activo que tiene solubilidad en agua (20°C) de alrededor de 0,005 g/l o más.

El ingrediente activo difícilmente soluble en esta invención es un compuesto difícilmente soluble representado por la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

[en la que R1 representa un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente un sustituyente, un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente un sustituyente, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente un sustituyente, R3 representa un átomo

de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente un sustituyente o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente un sustituyente, X representa CHR4, NR4, O o S (R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente un sustituyente), Y representa C, CH o N, • • • • representa un enlace sencillo o un enlace doble, un anillo A representa un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene átomo de oxígeno, que tiene opcionalmente un sustituyente, un anillo B representa un anillo de benceno que tiene opcionalmente un sustituyente, y m representa un número entero de 1 hasta 4]

o una sal del mismo (en lo sucesivo, sencillamente se refiere como un compuesto de fórmula (I) en algunos casos).

El compuesto (I) es (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida (nombre general: Ramelteon) (en lo sucesivo se refiere como Compuesto A en algunos casos).

El compuesto (I) es el compuesto conocido útil como agente para prevenir o tratar el trastorno del sueño, descrito en el documento JP-A-10-287665, y se puede producir según métodos conocidos tales como el método descrito en la publicación o los similares. El documento EP 885 210 describe la síntesis de Ramelteon.

El comprimido de la presente invención contiene alrededor de 3% hasta alrededor de 50% en peso (p/p) de compuesto activo (I) difícilmente soluble, basado en todo el comprimido. Cuando un contenido del ingrediente activo difícilmente soluble sea menor que esta cantidad, originalmente, una variación en el comportamiento de disolución del ingrediente activo es extremadamente pequeña en el comprimido. El comprimido de la presente invención contiene tal ingrediente activo difícilmente soluble en agua en una cantidad de preferiblemente alrededor de 5% en peso (p/p) o más, más preferiblemente alrededor de 7% en peso (p/p) o más, particularmente preferiblemente alrededor de 10% en peso (p/p) o más. Además, un contenido del ingrediente activo difícilmente soluble en el comprimido de la presente invención es normalmente no mayor que alrededor de 50% en peso (p/p).

El comprimido de la presente invención contiene estearato de magnesio. El estearato de magnesio es un lubricante de uso general, y está disponible como producto comercial. Tal producto comercialmente disponible de estearato de magnesio contiene normalmente componentes distintos de estearato de magnesio, En la presente invención, desde un punto de vista de variación regulada en la disolución de un ingrediente activo y la mejora en el porcentaje de disolución, se usa apropiadamente estearato de magnesio en el que la proporción de ácido esteárico en una fracción de ácido graso (la relación de contenido de ácido esteárico) tenga un valor de alrededor de 90% o más. La relación de contenido de ácido esteárico se calcula según el método descrito en la Farmacopea Japonesa, 14ª edición. El comprimido de la presente invención contiene preferiblemente estearato de magnesio en una cantidad de alrededor de 0,7% en peso (p/p) o más, basado en todo el comprimido. El límite superior del contenido de estearato de magnesio no está particularmente limitado, pero normalmente no es mayor que alrededor de 2% en peso (p/p), basado en todo el comprimido.

El comprimido de la presente invención contiene hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de alrededor de 1 hasta alrededor de 4 mPa.s (preferiblemente viscosidad de alrededor de 2 hasta alrededor de 3,4 mPa.s). La hidroxipropilcelulosa es un aglutinante de uso general y normalmente, cuando se usa como aglutinante para el comprimido, se usa hidroxipropilcelulosa que tiene una mayor viscosidad. La presente invención se caracteriza porque se usa hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad relativamente baja.

Tal hidroxipropilcelulosa está disponible, por ejemplo, como un producto comercialmente disponible (e. g., tipo SSL, tipo SL, Nippon Soda Co., Ltd.).... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido que contiene alrededor de 3 hasta alrededor de 50% en peso (p/p) de (S)-N-[2-(1,6,7,8tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida basado en todo el comprimido, estearato de magnesio e hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad, medida usando un viscosímetro de tipo B en solución acuosa al 2% a 20°C, de alrededor de 1 hasta alrededor de 4 mPa.s como un aglutinante.