Una composición que comprende hidromorfona y: a) desde aproximadamente el 0'05% hasta aproximadamente el 1'0% de dihidromorfina;

b) hasta aproximadamente el 0'1% de morfina; c) hasta aproximadamente el 0'8% de 8-hidroxi-hidromorfona; d) hasta aproximadamente el 0'5% de bis-hidromorfona; y e) hasta aproximadamente el 0'2% de impurezas que no sean las impurezas de (a)-(d)

Solicitudes Relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad a las Solicitudes de Patente Provisionales U.S. Nºs de Serie 60/164.364, 60/164.505 y 60/164.536, cada una titulada “Método para Sintetizar Hidromorfona e Hidrocodona”, y registradas el 9 de noviembre de 1999.

Antecedentes de la Invención

El clorhidrato de hidromorfona (vendido como Dilaudid, Laudicon, Hydromorphan) es un analgésico narcótico y uno de sus usos de principio es el alivio del dolor (Physicians Desk Reference, pág. 1.383; Merck Index, 4700). No se conoce el mecanismo exacto del clorhidrato de hidromorfona, aunque se cree que tiene que ver con la existencia de receptores opiáceos en el sistema nervioso central. No existe límite intrínseco al efecto analgésico del clorhidrato de hidromorfona; como la morfina, dosis adecuadas aliviarán incluso el más grave dolor.

El clorhidrato de hidromorfona es también un antitusivo narcótico de acción central, que actúa directamente en el centro reflejo de la tos. Además, produce somnolencia, cambios de ánimo y confusión mental, paraliza el centro respiratorio, estimula el centro del vómito, produce contracción de la pupila como una cabeza de alfiler, intensifica la actividad parasimpática, eleva la presión del fluido cerebroespinal, aumenta la presión biliar y produce también hiperglucemia transitoria.

La hidrocodona (dihidrocodeinona, Bekadid, Dicodid) es un antitusivo y analgésico narcótico semisintético con múltiples acciones similares a las de la codeína. Como la hidromorfona y otros compuestos opiáceos, no se conoce el mecanismo de acción. La hidrocodona puede producir meiosis, euforia y dependencia física y fisiológica. En dosis en exceso, la hidrocodona deprime la respiración (Physicians Desk Reference, pág. 948).

En la técnica se conocen las síntesis de la hidromorfina y la hidrocodeína. Por ejemplo, la formación de hidromorfina a partir de morfina, vía hidrogenación a temperatura ambiente del doble enlace con paladio coloidal y gas hidrógeno, está revelada en la Patente Alemana 260 233. La patente también revela la formación de hidrocodeína. No se revelan los rendimientos de los derivados hidrogenados.

En la Patente del Reino Unido Nº 285.404, se revela la formación de dihidrotebaína (un derivado éter dimetílico de dihidromorfina) a temperatura ambiente, utilizando óxido de platino como catalizador. Los grupos metilo se pueden eliminar para producir dihidromorfina. El rendimiento es aproximadamente el 55%.

En la técnica también se conocen las síntesis de hidrocodona e hidromorfona a partir de codeína y morfina, respectivamente.

La Patente Alemana 380 919 revela un método para sintetizar hidromorfona, tratando morfina con un agente catalítico (por ejemplo, negro de platino o de paladio), ácido clorhídrico y gas hidrógeno. Luego, la mezcla de reacción se calienta de 60 hasta 90ºC bajo una presión de agua de 30 cm. No se revela el rendimiento de la cetona.

La Patente Alemana 607 931 revela la síntesis de hidromorfinonas. La síntesis implica calentar morfina con grandes cantidades de platino finamente dividido en ácido diluido. El catalizador de platino es saturado con gas hidrógeno antes de que empiece la reacción. Se descubrió que no era necesario gas hidrógeno adicional para que prosiguiera la reacción. Se reportaron rendimientos del 40% al 85%.

La Patente Alemana 617 238, una continuación en parte de la Patente Alemana 607 931, revela que se pueden obtener rendimientos relativamente altos de hidromorfonas mediante el uso de cantidades menores de catalizador. Los rendimientos resultantes oscilaban desde el 70% hasta el 85% del rendimiento teórico.

La Patente U.S. Nº 2.544.291 revela un proceso para la preparación de dihidrocodona tratando codeína con catalizador de paladio soportado, en una solución ácida calentada. La mezcla de reacción es purificada mediante el tratamiento con alúmina activada. Se recuperó el producto resultante con un rendimiento del 65%, y se determinó que estaba “libre de codeína”.

La Patente U.S. Nº 2.628.962 revela la oxidación de dihidrocodeína a dihidrocodona, mediante la adición de cetonas a la mezcla de reacción en presencia de alcóxidos de aluminio. El rendimiento resultante fue el 36'5%.

La Patente U.S. Nº 2.654.756, una continuación en parte de la Patente U.S. Nº 2.628.962, revela el empleo de cetonas, tales como ciclohexanona y alcoxiciclohexanonas, para aumentar el rendimiento de las cetonas narcóticas a partir de los correspondientes alcoholes, en presencia de alcóxidos de aluminio. Sin embargo, los rendimientos resultantes fueron aproximadamente del 40%.

**(Ver fórmula)**

La Patente U.S. Nº 2.649.454 revela un método para producir derivados cetona de opiáceos, calentando los alcoholes en presencia de t-butóxido potásico. Los rendimientos de la reacción oscilaron entre 71-83%.

Más recientemente, se informó que era posible formar dihidrocetonas a partir de alcaloides narcóticos, con platino o paladio coloidal como catalizador. Se observó que, si no se introducía hidrógeno, la reacción se podría llevar a cabo en presencia de una gran cantidad de platino finamente dividido. Sin embargo, se reportó que los productos más puros, o los productos más fácilmente purificados, fueron obtenidos cuando la reacción se realizó en una corriente de hidrógeno, antes que en ausencia de hidrógeno (Gaal, C. M. T. A. Kernai Oszt. Kozl. 24:307-313 (1965)).

Sumario de la Invención

En un aspecto, la invención presenta un método para preparar una cetona a partir de un alcaloide narcótico que tiene una porción alcohol alílica. El método comprende el mezclar el alcaloide narcótico con un ácido en presencia de un catalizador, en ausencia sustancial de gas hidrógeno. Ventajosamente, el alcaloide narcótico es morfina, codeína o sales de los mismos.

Preferiblemente, el alcaloide narcótico es de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en donde R es hidrógeno o una porción protectora de alcoholes. En una forma de realización ventajosa, R es hidrógeno o metilo.

25 La invención también tiene que ver con una composición de hidromorfona que está sustancialmente libre de impurezas. En una forma de realización ventajosa, la composición consta de hidromorfona y desde aproximadamente el 0'05% hasta aproximadamente el 1'0% de dihidromorfina, hasta aproximadamente el 0'1% de morfina, hasta aproximadamente el 0'8% de 8-hidroxi-hidromorfona, hasta aproximadamente el 0'5% de bishidromorfona, y hasta aproximadamente el 0'2% de otras impurezas.

En otro aspecto, la invención está dirigida hacia un método para formar una composición farmacéutica constando de una sal de hidromorfona, 8-hidroxi-hidromorfona y dihidromorfona. El método comprende el calentar una mezcla acuosa de la sal, 8-hidroxi-hidromorfona y dihidromorfona, durante tiempo suficiente para reducir la concentración de 8-hidroxi-hidromorfona a menos del 1'0%. En todavía otro aspecto, la invención está dirigida hacia una composición de hidromorfona, la cual se prepara mediante un proceso que incluye el mezclar morfina con un ácido en presencia de un catalizador, en donde dicho proceso se lleva a cabo en ausencia sustancial de gas hidrógeno.

Descripción Detallada de la Invención

40 La invención tiene que ver con un método para sintetizar derivados cetona de alcaloides narcóticos, mezclando el alcaloide narcótico con un ácido en presencia de un catalizador, en ausencia sustancial de gas hidrógeno. El producto obtenido a partir de los métodos de la invención tiene un nuevo perfil de composición, discutido en detalle a continuación.

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1. Definiciones

Antes de la descripción adicional de la invención, están recogidos aquí ciertos términos empleados en la especificación, ejemplos y reivindicaciones adjuntadas.

50 El término “porción protectora de alcoholes” incluye porciones que pueden ser eliminadas y/o derivatizadas después de la formación de la cetona, según los métodos de la invención, para producir el alcohol libre. Ventajosamente, la porción protectora de alcoholes es inerte en las condiciones utilizadas para generar la cetona.

55 Las porciones protectoras de alcoholes incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores de hidroxilo conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Greene, T. W. Protective Groups in Organic... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende hidromorfona y:

a) desde aproximadamente el 0'05% hasta aproximadamente el 1'0% de dihidromorfina; b) hasta aproximadamente el 0'1% de morfina; c) hasta aproximadamente el 0'8% de 8-hidroxi-hidromorfona; d) hasta aproximadamente el 0'5% de bis-hidromorfona; y e) hasta aproximadamente el 0'2% de impurezas que no sean las impurezas de (a)-(d).

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende hidromorfona y:

a) desde aproximadamente el 0'22% hasta aproximadamente el 0'29% de dihidromorfina; b) hasta aproximadamente el 0'02% de morfina; c) desde aproximadamente el 0'04% hasta aproximadamente el 0'05% de 8-hidroxi-hidromorfona; d) hasta aproximadamente el 0'02% de bis-hidromorfona; y e) hasta aproximadamente el 0'06% de impurezas que no sean las impurezas de (a)-(d).

3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, en donde la composición comprende hidromorfona y de aproximadamente 0'26% de dihidromorfina; aproximadamente 0'01% de morfina, aproximadamente 0'04% de 8hidroxi-hidromorfona, aproximadamente 0'02% de bis-hidromorfona, y aproximadamente 0'06% de impurezas que no sean las impurezas de (a)-(d).

4. La composición de alguna de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde dicha composición se prepara mediante un proceso comprendiendo el mezclar morfina con un ácido en presencia de un catalizador, en donde dicho proceso se lleva a cabo en ausencia sustancial (menos del 5%) de gas hidrógeno.

5. La composición de la reivindicación 4, en donde dicho proceso comprende además el calentar dicha mezcla, durante un periodo de tiempo suficiente, para producir una composición de hidromorfona que comprende menos de,

o igual a, aproximadamente el 0'8% de 8-hidroxi-hidromorfona.

6. La composición de la reivindicación 5, en donde dicho periodo de tiempo es suficiente para producir una composición de hidromorfona comprendiendo menos de, o igual a, aproximadamente el 1'0% de dihidromorfona.

7. La composición de la reivindicación 5, en donde dicho tiempo es mayor de aproximadamente treinta minutos, preferiblemente mayor de, o igual a, aproximadamente cinco horas.

8. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende hidromorfona, desde aproximadamente el 0'05% hasta aproximadamente el 1'0% de dihidromorfina, y uno o más compuestos seleccionados del grupo que se compone de morfina, 8-hidroxi-hidromorfona, bis-hidromorfona y dichas otras impurezas.

9. La composición de la reivindicación 1, en donde dicha composición se prepara mediante un proceso que comprende calentar una mezcla acuosa de un ácido, un catalizador, sal de hidromorfona, 8-hidroxi-hidromorfona y dihidromorfona, durante tiempo suficiente para reducir la concentración de 8-hidroxi-hidromorfona a menos de, o igual a, aproximadamente el 0'8%.

10. La composición de alguna de las reivindicaciones 4 y 9, en donde dicho ácido es ácido clorhídrico y dicho catalizador es paladio no soportado.