Una composición farmacéutica que comprende eprosartán, o una de sus sales,

solvatos, o hidratos, en forma de partículas, teniendo dicha composición una distribución de tamaño de partícula tal que el valor medio del volumen está dentro del intervalo desde 450 a 700 nm.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevas composiciones de ácido (E)-º-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5il]metilen-2-tiofenpropiónico [eprosartán] o su sal metansulfonato [mesilato de eprosartán], y a la utilización de dichas composiciones en terapia para bloquear receptores de angiotensina II (AII) y en el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal.

Antecedentes de la invención

El compuesto, (E)-º-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropiónico, es conocido por la denominación "eprosartán" y es objeto de la Patente de EE.UU. nº 5.185.351 (patente 351), publicada el 9 de Febrero de 1993. Esta patente da a conocer un procedimiento para preparar la forma anhidra del ácido (E)-º-[2n-butilo-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropiónico y su sal metansulfonato. Además, la patente 351 da a conocer técnicas convencionales para formular el ácido (E)-º-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropiónico. El mesilato de eprosartán tiene la siguiente estructura:

**(Ver fórmula)**

Este compuesto se reivindica porque sirve para bloquear receptores de angiotensina II y por ser útil en el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal.

Se sabe que los compuestos farmacéuticamente activos pueden someterse a procedimientos de molienda para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. 20 Se han favorecido la molienda por chorro de aire y molienda por flujo de energía (micronización) debido al riesgo reducido de introducir contaminación de los materiales de la molienda. Sin embargo, se han propuesto procedimientos de molienda en húmedo para la preparación de partículas finamente divididas para utilización farmacéutica, por ejemplo véase la Patente de EE.UU. nº 5.145.684. Esta patente da a conocer un procedimiento de molienda en húmedo para producir partículas de una sustancia farmacéutica cristalina que tiene un modificador de superficie adsorbido en la superficie de la misma en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula medio eficaz menor de aproximadamente 400 nm. Esta composición en partículas como suspensión estable se dice que proporciona mejor biodisponibilidad para los compuestos poco solubles en agua.

El documento WO 97/36874 (SmithKline Beecham Corporation) se refiere a monometansulfonato dihidratado del ácido (E)-º-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropiónico, a un procedimiento de granulación en húmedo para la preparación de dicho compuesto, a las composiciones que contienen este compuesto, y a los métodos de utilización del monometansulfonato dihidratado del ácido (E)-º-[2-n-butil-1-[(4carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropiónico para bloquear los receptores de angiotensina II (AII) y para tratar la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal.

Según la presente invención se ha descubierto que el eprosartán, o sus sales, solvatos o hidratos, pueden formularse en nuevas composiciones que tienen una actividad terapéutica aumentada de 2 a 5 veces sobre la de las formulaciones de comprimido de liberación inmediata preparadas convencionalmente del mismo compuesto. Estas nuevas composiciones tienen biodisponibilidad aumentada.

Compendio de la Invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de que el ácido (E)-º-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1Himidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropiónico, o sus formas salinas, tales como el mesilato, presentan biodisponibilidad aumentada en determinadas composiciones de tamaño de partícula controlado. En las composiciones de la presente invención puede utilizarse eprosartán anhidro, sus sales o sus solvatos o hidratos.

La presente invención proporciona nuevas composiciones que comprenden eprosartán, o una de sus sales, solvatos, o hidratos, en forma en partículas, teniendo dicha composición una distribución de tamaño de partícula tal que el valor medio del volumen significa que el diámetro está dentro del intervalo de 450 a 700 nm.

Esta invención además proporciona un procedimiento o un método de producción de dichas composiciones de manera reproducible para el tratamiento de enfermedades en las que está indicado el bloqueo de receptores de angiotensina II, por ejemplo, en el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal.

Descripción de la invención

Según la presente invención, se proporcionan composiciones que comprenden eprosartán, o su sal, en forma de partículas, tal como cápsulas de liberación inmediata (1R) y comprimidos de liberación inmediata/liberación retardada/liberación modificada. Las composiciones se preparan utilizando un procedimiento que conlleva una etapa de molienda en húmedo a fin de producir una distribución de tamaño de partícula de eprosartán, o su sal, con un diámetro de la mediana medio del volumen en el intervalo de 450-700 nm. La suspensión de partículas, así producida, se liofiliza utilizando un liofilizador o se granula utilizando un granulador en lecho fluido. Las composiciones se preparan por mezcla y, de este modo, se adaptan propiamente para administración oral, parenteral o pulmonar. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos reconstituibles o supositorios. Se prefieren las composiciones administrables por vía oral, en concreto las composiciones orales con forma particular, ya que son más convenientes para la terapia colectiva.

Para ayudar en el tratamiento adicional, es decir en la preparación de composiciones farmacéuticas para utilización terapéutica, tales como cápsulas y comprimidos, la molienda en húmedo de eprosartán, o de su sal, tiene lugar en un medio acuoso que contiene uno o más vehículos solubles en agua farmacéuticamente aceptables apropiados para liofilización. La suspensión acuosa opcionalmente puede contener un tensioactivo para mantener las partículas en suspensión hasta la administración de la formulación farmacéutica a un paciente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables más adecuados para liofilización son hidroxipropilmetilcelulosa soluble en agua, un aglutinante y manitol, aunque otros aglutinantes, tales como polividona (PVP), hidroxipropilcelulosa (HPC) y metilcelulosa, u otros carbohidratos, tales como sacarosa, sorbitol, lactosa, lactitol y xilitol y almidón pueden utilizarse también como vehículo.

En el medio acuoso que va a someterse a la molienda, eprosartán, o su sal, puede estar presente desde aproximadamente 10 a aproximadamente 40% p/p. En la práctica, el 20% p/p de la carga de fármaco proporciona un compromiso eficaz entre el deseo de un alto rendimiento y breves tiempos de molienda.

La cantidad del vehículo primario, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), puede variar desde aproximadamente 2 a aproximadamente 20% p/p de la composición que debe molerse. El vehículo secundario, tal como manitol, puede añadirse también a la suspensión antes de la molienda o disolverse en la suspensión molida antes de la liofilización. Preferentemente, la cantidad total del vehículo(s) soluble(s) no excede del 100% en peso de eprosartán, o su sal, que ha de procesarse. Para una carga de eprosartán de aproximadamente 20% p/p, se ha descubierto que es eficaz una cantidad de HPMC de aproximadamente 4 a 12% p/p, y se prefiere una cantidad de aproximadamente 6% p/p.

La cantidad de tensioactivo/fluidificante, si está presente, puede variar desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,4% p/p del medio acuoso. Preferentemente, está presente a razón de aproximadamente 1% en peso de eprosartán, o su sal. Los tensioactivos adecuados son lauril sulfato sódico y Tween 80, mientras que los fluidificantes adecuados son dióxido de silicio y talco.

Las composiciones de esta invención se preparan aún más propiamente por molienda en húmedo de eprosartán,

o su sal, preferentemente utilizando un molino de bolas tal como Premier HML Laboratory Supermill fabricado por Premier Mill Corporation, Reading, PA. El medio de la molienda consiste en bolitas de óxido de circonio. Molinos de bolas fabricados por otros tal como Dena Mill por Dena Systems BK Ltd., Barnsley, Inglaterra, pueden utilizarse para moler en húmedo eprosartán, o su sal. Las distribuciones del tamaño de partícula... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende eprosartán, o una de sus sales, solvatos, o hidratos, en forma de partículas, teniendo dicha composición una distribución de tamaño de partícula tal que el valor medio del volumen está dentro del intervalo desde 450 a 700 nm.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que eprosartán, o una de sus sales, solvatos o hidratos, es mesilato de eprosartán.

3. La composición según la reivindicación 1, que se produce moliendo en húmedo eprosartán, o una de sus sales, solvatos o hidratos, en presencia de agua y excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. La composición según la reivindicación 3, en la que el excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa o manitol o una de sus mezclas.

5. Un procedimiento para la preparación de la composición según la reivindicación 1 en el que el eprosartán, o una de sus sales, solvatos o hidratos, en forma de partículas, se produce moliendo eprosartán, o una de sus sales, solvatos o hidratos, utilizando un molino de bolitas en presencia de bolitas duras de óxido de circonio, agua e hidroxipropilmetilcelulosa, añadiendo opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, liofilizando y rellenando las cápsulas con el polvo resultante.

6. La utilización de una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades en las que está indicado el bloqueo del receptor de angiotensina II.

7. La utilización de una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión.

8. La utilización de una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.

9. La utilización de una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la insuficiencia renal.

10. La utilización de una composición según las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un diurético para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión.

11. La utilización según la reivindicación 10, en la que el diurético es la hidroclorotiazida.

12. Una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en el tratamiento de enfermedades en las que está indicado el bloqueo del receptor de angiotensina II.

13. Una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en el tratamiento de la hipertensión.

14. Una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva.

15. Una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en el tratamiento de la insuficiencia renal.

16. Una composición según las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un diurético para su utilización en el tratamiento de la hipertensión.

17. Una composición para su utilización en el tratamiento de la hipertensión según la reivindicación 16 en la que el diurético es la hidroclorotiazida.