Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas por la combinación farmacéutica oral que comprende al menos:

- un primer compuesto seleccionado del grupo que consta de ácido acetilsalicílico, ácido salicílico y sales farmacéuticas de estos, - un segundo compuesto seleccionado del grupo que consta de glicinabetaina anhidra y monohidrato de glicinabetaina, en que dicha combinación comprende menos de 100 mg de dicho primer compuesto expresado como ácido acetilsalicílico y en que la cantidad del segundo compuesto es al menos 5 veces la cantidad, calculada como peso de ácido acetilsalicílico, de dicho primer compuesto

OBJETO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a la combinación farmacéutica que comprende al menos:

- Un primer compuesto seleccionado entre el grupo constituido por ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, sales farmacéuticas de los mismos, y

- Un segundo compuesto seleccionado del grupo formado por glicina betaína anhidra y monohidrato de la glicina betaína con la condición de que dicho segundo compuesto sea diferente del primer compuesto y en una cantidad que al menos quintuplique en peso la otra cantidad, calculada como el peso acetilsalicílico, de dicho compuesto.

Además, la invención se refiere a la composición farmacéutica que comprende un betaína y una aspirina en una formulación donde la betaína y la aspirina están formuladas juntas en una comprimido de dos capas, la aspirina se encuentra en una primera capa, y la betaína se halla en una segunda capa en una cantidad que al menos triplique la cantidad de aspirina. Dicha composición farmacéutica en la que el comprimido incluye un núcleo y una capa de recubrimiento que rodea dicho núcleo y en la que hay una parte de betaína y aspirina presente en el núcleo y la otra parte está en la capa de revestimiento que rodea el núcleo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La glicina betaína es una molécula conocida por sus propiedades osmo-protectoras y por sus aplicaciones cosméticas y farmacéuticas. WO 0051596 revela el uso de la betaína para el tratamiento de la trombosis no inducida por homocistinuria. En los ejemplos, dicha aplicación muestra la combinación de glicina betaína con un agente de contraste.

Nuestros estudios recientes subrayan la actividad de las betaínas y/o los compuestos de fórmula (CH3)3N+(CH2)n COO-siendo n un número entero de 1 a 5, preferiblemente glicina betaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sus ésteres, precursores, y mezclas de las mismas en la expresión de la P-selectina y las enfermedades relacionadas y patologías inducidas por esta glicoproteína. En consecuencia, las intervenciones terapéuticas dirigidas contra la P-selectina o su ligando mediante los compuestos de fórmula (CH3)3N+(CH2)nCOO-, siendo n un entero del 1 al 5 (de preferencia glicina betaína n=1), o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sus precursores, derivados y mezclas de las mismas pueden resultar beneficiosas en el tratamiento de la trombosis y en el tratamiento de enfermedades relacionadas y de patologías inducidas por esta glicoproteína.

Es bien conocida la administración a pacientes de dosis diarias de 1000 mg de ácido acetilsalicílico para el tratamiento de alivio del dolor, tales como dolores de cabeza, así como la administración de dosis de entre 100 mg y 500 mg de ácido acetilsalicílico al día como antiagregante plaquetario para la prevenir la trombosis asociada con la aterosclerosis. Estos tratamientos son realmente eficaces, pero tienen efectos no deseados en los pacientes con alergias o hemorragias, especialmente cuando el ácido acetilsalicílico debe ser administrado a diario y sobre todo cuando debe administrarse como antiagregante plaquetario.

A pesar de su eficacia, el tratamiento antiagregante con ácido acetilsalicílico para la prevención de la trombosis requiere precauciones especiales para su uso, tales como problemas de sobredosis y efectos secundarios no deseados. Este tratamiento hace necesario un control de los pacientes, debido en particular a los problemas relacionados con hemorragias, que pueden surgir durante o después de la medicación, a los daños en la mucosa gastrointestinal, así como a una posible incompatibilidad con otros fármacos.

PCT/BE 02/ 00013 de uno de los solicitantes describe una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica efectiva de un agente terapéuticamente activo con al menos un efecto secundario hemorrágico, y una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de fórmula (CH3)3N+(CH2)nCOO- siendo n un número entero del 1 al 5, preferiblemente betaína glicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sus ésteres, precursores y mezclas de la misma para evitar o reducir dicho efecto secundario hemorrágico y/o para potenciar el efecto terapéutico de dicho agente activo. El ácido acetilsalicílico se ofrece como ejemplo de posible agente activo con efecto secundario hemorrágico. Las formas de dosificación incluidas en el ejemplo 33 de dicho documento serán:

- 500 mg de ácido acetilsalicílico + 500 mg de betaína + excipiente

- 300 mg de ácido acetilsalicílico + 200 mg de betaína + excipiente, y

- 300 mg de ácido acetilsalicílico + 400 mg de betaína + excipiente

La Patente 4.703.045 de EE.UU. hace referencia a una composición terapéutica que contiene sales de la betaína para el tratamiento de la resaca, dicha composición oral incluye una cantidad de analgésico necesaria para aliviar el dolor (véase la petición 1 de dicha patente). En el ejemplo, las dosis unitarias de acuerdo con las composiciones 4 y 12 de dicha patente se componen de 200 mg de ácido acetilsalicílico por cada 2000 mg de citrato de betaína y otro excipiente, mientras que la dosis unitaria de la composición de 15 tiene 110 mg de ácido acetilsalicílico por cada 2000 mg de betaína y otro excipiente. El comprimido efervescente de la composición 19 consta de 250 mg de ácido acetilsalicílico por cada 1750 mg de citrato de betaína y otro excipiente. Una unidad de composición que contenga menos de 100 mg de ácido acetilsalicílico no contiene la cantidad de analgésico necesaria para el alivio del dolor de un ser humano con un peso aproximado de 70 kg.

La patente de EE.UU. 4.703.045 describe el uso de una combinación de 2000 mg de citrato de betaína y 200 mg de ácido acetilsalicílico para el tratamiento de la resaca. El citrato de betaína (C11H19NO9 - CAS: 17671-50-0) tiene un peso molecular de 309.27. Se trata de una asociación equimolar de una molécula de citrato (PM 192.12) y una molécula de betaína anhidra (PM 117.15). Por lo tanto, la cantidad adecuada de betaína es de 2000 mg: 2.64 =

757.6 mg, es decir, una proporción de 3.79: 1.

La publicación "Betaine-Palmitate reduces acetylsalicylic acid-induced gastric damage in rats" (Zoelli et al, Scandinavian Journal Gastroenterology, vol. 36, no. 8, August 2001) describe el uso del palmitato de betaína como un agente protector de la mucosa frente al reto del ácido acetilsalicílico. El palmitato de betaína o ácido palmítico evita la perturbación de la barrera mucosa inducida por el AAS. Sin embargo, la betaína por sí sola no ha conseguido tener un efecto protector frente a los daños inducidos por el AAS en todas las condiciones sometidas a prueba, es decir: histología, planimetría, medición de ATP e índice de permeabilidad vascular, según se describe en el capítulo de resultados de la publicación.

La patente francesa 2403799 describe una solución acuosa inyectable que incluye 1000 partes de agua, 20-100 partes de aspirina y 10-100 partes de ácido glutámico + betaína y también 105-150 partes de Arg o Lys. La proporción de ácido acetilsalicílico/betaína es de 25:1.

La patente de EE.UU. 4.006.756 describe unos comprimidos de dos capas, con aspirina en una capa y otro activo en la otra capa. La aspirina se prevé en dosis bajas: 60-600 mg. No obstante, el otro ingrediente activo para reducir los efectos secundarios de la aspirina es el cromoglicato disódico. No se menciona ni se sugiere la betaína glicina.

WO 02/066002 describe unos comprimidos de dos capas, con aspirina en una capa y otro activo en la otra capa. La aspirina se prevé en dosis bajas: 50-1000 mg. El otro activo, la ranitidina, reduce los efectos secundarios de la aspirina. No se menciona ni se sugiere la betaína glicina.

La patente EE.UU 6235311 describe una composición farmacéutica que es útil para reducir el colesterol y el riesgo de un infarto de miocardio. Dicha composición incluye una estatina, como una pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, o fluvastatina, en combinación con la aspirina, de manera que se reduce al mínimo la interacción de la aspirina con la estatina y se minimizan los efectos secundarios de la aspirina. Esta composición farmacéutica incluye la estatina como agente reductor del colesterol y la aspirina en una formulación para reducir la interacción entre la aspirina y la estatina en la que la estatina y la aspirina están formuladas conjuntamente en un comprimido de dos capas, hallándose la aspirina en una primera capa, y la estatina, en una segunda capa.... [Seguir leyendo]

1. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas por la combinación farmacéutica oral que comprende al menos:

- un primer compuesto seleccionado del grupo que consta de ácido acetilsalicílico, ácido salicílico y sales farmacéuticas de estos,

- un segundo compuesto seleccionado del grupo que consta de glicinabetaina anhidra y monohidrato de glicinabetaina,

en que dicha combinación comprende menos de 100 mg de dicho primer compuesto expresado como ácido acetilsalicílico y en que la cantidad del segundo compuesto es al menos 5 veces la cantidad, calculada como peso de ácido acetilsalicílico, de dicho primer compuesto.

2. Composiciones de betaína y ácido salícilico, según reivindicación anterior, caracterizadas porque comprenden una cantidad de dicho primer compuesto, calculada como ácido acetilsalicílico, de menos de 85 mg, ventajosamente de menos de 75 mg, preferentemente de menos de 60 mg.

3. Composiciones de betaína y ácido salícilico, según reivindicación 1, caracterizadas porque comprenden una cantidad de ácido acetilsalicílico o una sal farmacéutica de este que corresponde a 3 a 80 mg, ventajosamente de 5 a 75 mg, preferentemente de 10 a 75 mg, calculada como ácido acetilsalicílico.

4. Composiciones de betaína y ácido salícilico, según reivindicación 1, caracterizadas porque la cantidad del segundo compuesto está comprendida entre 5 y 25 veces la cantidad, calculada como peso de ácido acetilsalicílico, de dicho primer compuesto.

5. Composiciones de betaína y ácido salícilico, según reivindicación 1, caracterizadas porque se preparan al menos a partir de una mezcla en la que al menos el 50% en peso, preferentemente al menos el 90% en peso del primer compuesto y al menos el 50% en peso, preferentemente al menos el 90% en peso del segundo compuesto están en forma soluble.

6. Composiciones de betaína y ácido salícilico, según reivindicación 1, caracterizadas porque el segundo compuesto está al menos en una forma de liberación controlada y/o en la que el primer compuesto está al menos parcialmente en una forma de liberación inmediata.

7. Composiciones de betaína y ácido salícilico, según reivindicación 1, caracterizadas porque el primer compuesto está al menos parcialmente en una forma de liberación inmediata.

8. Composiciones de betaína y ácido salícilico, según reivindicación 1, caracterizadas porque comprenden partículas secas, especialmente micropartículas, preparadas por secado de una mezcla en la que el primer compuesto y el segundo compuesto están parcialmente en una forma soluble.

9. Composiciones de betaína y ácido salícilico, según reivindicación 1, caracterizadas porque el primer compuesto y el segundo compuesto se combinan en la forma seleccionada del grupo que consta de una matriz, un gel, un hidrogel, una cera y un vehículo poroso, un comprimido bicapa y una combinación de estos.

10. Composiciones de betaína y ácido salícilico, según reivindicaciones anteriores, caracterizadas por la forma de dosificación unitaria farmacéutica oral que comprende al menos una combinación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Composiciones de betaína y ácido salícilico, según reivindicaciones anteriores, caracterizadas por un kit para la administración diaria, en que dicho kit comprende al menos:

- una primera formulación oral que comprende un primer compuesto seleccionado del grupo que consta de ácido acetilsalicílico, ácido salicílico y sales farmacéuticas de estos, y

- una segunda formulación oral que comprende un segundo compuesto seleccionado del grupo que consta de glicinabetaina anhidra y monohidrato de glicinabetaina,

en el que la primera formulación oral comprende menos de 100 mg de dicho primer compuesto expresado como ácido acetilsalicílico y en el que la cantidad del segundo compuesto en la segunda formulación oral es al menos 5 veces la cantidad, calculada como ácido acetilsalicílico, de dicho primer compuesto.

12. Composiciones de betaína y ácido salícilico, según reivindicación anterior, caracterizadas porque la primera formulación oral comprende una cantidad de dicho primer compuesto, calculada como ácido acetilsalicílico, de menos de 85 mg, ventajosamente de menos de 75 mg, preferentemente de menos de 60 mg.

13. Composiciones de betaína y ácido salícilico, según reivindicación anterior, caracterizadas porque está adaptado a la preparación de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9.

14. Composiciones de betaína y ácido salícilico, según reivindicaciones anteriores, caracterizadas por el uso de

- un primer compuesto seleccionado del grupo que consta de ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, sales farmacéuticas de estos y

- un segundo compuesto seleccionado del grupo que consta de glicinabetaina anhidra y monohidrato de glicinabetaina para la preparación de un medicamento oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 10 o un kit según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 para el tratamiento o la prevención de trastornos del flujo sanguíneo o el tratamiento o la prevención del cáncer o para el tratamiento o la prevención de la diabetes o para el tratamiento o la prevención de problemas intestinales o para el tratamiento o la prevención de inflamaciones.

15. Composiciones de betaína y ácido salícilico, donde la composición farmacéutica oral es una combinación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y se caracteriza porque dicha composición comprende una betaina y aspirina en una formulación, en la que la betaina y la aspirina se formulan conjuntamente en un comprimido bicapa, de modo que la aspirina está presente en una primera capa y la betaina está presente en una segunda capa en una cantidad de al menos 5 veces la cantidad de aspirina.

16. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque en la composición farmacéutica según se define en la reivindicación 15, la capa que contiene la betaina incluye también uno o más agentes tamponantes.

17. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque en la composición farmacéutica según reivindicación 15, el comprimido incluye un núcleo y una capa de recubrimiento que rodea a dicho núcleo y en la que una de las dos, betaina o aspirina, está presente en el núcleo y la otra está presente en una capa de recubrimiento que rodea al núcleo.

18. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque en la composición farmacéutica según reivindicación 15, el comprimido incluye un núcleo y una capa de recubrimiento que rodea a dicho núcleo y en la que una mezcla de la betaina y la aspirina está presente en el núcleo y una de las dos, betaina o aspirina, está presente en la capa de recubrimiento que rodea al núcleo.

19. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque en la composición farmacéutica según reivindicación 17, la aspirina está presente en el núcleo y la betaina está presente en la capa de recubrimiento.

20. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque en la composición farmacéutica según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, la aspirina está presente en el núcleo y la betaina presente en la capa de recubrimiento está en una forma de liberación controlada.

21. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque en la composición farmacéutica según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, la betaina está presente en el núcleo en una forma de liberación controlada y la aspirina está presente en la capa de recubrimiento.

22. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque en la composición farmacéutica según se define en la reivindicación 21, la capa de recubrimiento incluye también uno o más agentes tamponantes.

23. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque en la composición farmacéutica según se define en la reivindicación 22, la capa de recubrimiento incluye también uno o más agentes tamponantes y una o más películas protectoras.

24. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque en la composición farmacéutica según se define en la reivindicación 23, la betaina se selecciona del grupo que consta de glicinabetaina anhidra y monohidrato de glicinabetaina.

25. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque la composición farmacéutica según se define en la reivindicación 24, incluye además un recubrimiento exterior de protección o capa de acabado que rodea a dicho comprimido.

26. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque en la composición farmacéutica según se define en la reivindicación 15, la aspirina está en forma de gránulos de aspirina con recubrimiento entérico.

27. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque la composición farmacéutica según se define en la reivindicación 1, en forma de un comprimido bicapa, comprende una primera capa que comprende gránulos de aspirina y uno o más excipientes y una segunda capa que comprende una betaina y uno o más compuestos tamponantes y uno o más excipientes.

28. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque en la composición farmacéutica según se define en la reivindicación 27, la primera capa comprende gránulos de aspirina, uno o más agentes de masa y opcionalmente un lubricante y la segunda capa comprende una betaina, opcionalmente un agente de granulación húmeda, uno o más compuestos tamponantes seleccionados del grupo que consta de carbonato de calcio, óxido de

10 magnesio, carbonato de magnesio y mezclas de estos y opcionalmente estearato de magnesio.

29. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque la composición farmacéutica según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 28, incluye además un antitrombótico o un anticancerígeno o un antiinflamatorio o un antibiótico o un antidiabético o un antioxidante.

30. Composiciones de betaína y ácido salícilico, caracterizadas porque en la composición farmacéutica de la reivindicación 1, la cantidad del segundo compuesto es al menos 20 veces, por ejemplo 30, 40, 50, 70, 85 o 100 veces la cantidad, calculada como peso de ácido acetilsalicílico, de dicho primer compuesto.