Una combinación farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6- isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,

5S)-3,5-dihidroxihept-6- enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de ACE o un inhibidor de aldosa reductasa o un antagonista de AII

La presente invención se refiere a un nuevo uso de un fármaco estatínico en la mejora de la neuropatía diabética, específicamente en la mejora de la velocidad de conducción nerviosa y del flujo sanguíneo de los nervios en pacientes que sufren diabetes; en particular a combinaciones farmacéuticas del fármaco estatínico y otros agentes que se sabe que mejoran la neuropatía diabética, tal como un inhibidor de aldosa reductasa (ARI), un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE), o un antagonista de angiotensina II (AII), combinaciones las cuales son útiles en la prevención y tratamiento de las complicaciones de la diabetes.

Los inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG Co A) reductasa inhiben eficazmente la síntesis del colesterol en el hígado, mediante la estimulación de los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Estos fármacos actualmente son preeminentes en el tratamiento de todas las hipercolesterolemias, excepto la hipercolesterolemia familiar homocigótica que se produce relativamente de forma rara. La terapia con inhibidores de HMC Co A-reductasa puede dar como resultado la regresión de lesiones vasculares ateroscleróticas, y varios inhibidores de HMC Co A-reductasa han demostrado que reducen la mortalidad. Existen en el mercado diversos inhibidores de HMC Co A-reductasa, y se denominan colectivamente como “estatinas”.

Se ha descubierto que los fármacos estatínicos, en particular el ácido (E)-7-[4-(4fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (el AGENTE), cuya sal de calcio se muestra en la Fig. 1 más abajo, producen una mejora en la velocidad de conducción nerviosa (NCV) y en el flujo sanguíneo de los nervios en un modelo de animal de neuropatía diabética. Por lo tanto, los fármacos estatínicos se pueden usar para mejorar la neuropatía diabética, ya sea diabetes de tipo I o de tipo II.

Por lo tanto, el AGENTE se puede usar para tratar la neuropatía en un paciente que padece diabetes.

Preferiblemente, el AGENTE se usa a una dosis de 5 a 80 mg por día.

El AGENTE se describe en la Solicitud de Patente Europea, Número de Publicación 0521471, y en Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444, como un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa (HMC-CoA-reductasa).

Preferiblemente, se usa la sal de calcio, como se ilustra en la Figura 1.

El AGENTE se puede administrar en combinación con otros fármacos usados para tratar diabetes o las complicaciones de la diabetes, tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía, y cataratas.

También se conocen otros tratamientos para mejorar NCV en neuropatía diabética, y, como tales, estos representan las combinaciones de la invención. La invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-4(fluorofenil)-6-isopropil-3-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5dihidrohept-6-enoico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de ACE o un inhibidor de aldosa reductasa o un antagonista AII.

En el documento PCT/GB98/01959 se describe el uso de inhibidores de aldosa reductasa, o de inhibidores de ACE, en la mejora de NCV, y para tratar la neuropatía diabética. En el documento WO 93/20816 se describe el uso de antagonistas de AII para mejorar NCV, y para tratar la neuropatía diabética.

Los inhibidores de aldosa reductasa adecuados incluyen, por ejemplo, epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestat, sorbinilo, metosorbinilo, imirestat y minalrestat (WAY-121509).

Los inhibidores de ACE adecuados incluyen, por ejemplo, benazepril, benazeprilat, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, imidopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, espirapril, espiraprilat, trandolapril, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril, y cilazapril. Un inhibidor de ACE preferido incluye, por ejemplo, lisinopril, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los antagonistas de AII adecuados incluyen, por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán y candesartán. Un antagonista de AII preferido es candesartán.

Los aspectos independientes de la presente invención incluyen una combinación farmacéutica que comprende el AGENTE y uno cualquiera de los denominados inhibidores de ACE identificados anteriormente, o cualquiera de los inhibidores de aldosa reductasa identificados anteriormente, o uno cualquiera de los antagonistas de AII identificados anteriormente. De acuerdo con esto, los aspectos adicionales independientes de la presente invención incluyen los siguientes:

(1) una combinación farmacéutica que comprende el AGENTE y lisinopril;

(2) una combinación farmacéutica que comprende el AGENTE ý candesartán;

La “combinación farmacéutica” se puede lograr dosificando cada fármaco componente de la combinación al paciente separadamente en formas de dosificación individuales, administradas juntas o secuencialmente. Como alternativa, la “combinación farmacéutica” puede estar junta en la misma forma de dosificación unitaria.

Por lo tanto, como un aspecto adicional de la invención se representa una composición farmacéutica que comprende una combinación farmacéutica como se describe en la presente memoria junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los aspectos independientes de la presente invención incluyen una composición farmacéutica que comprende el AGENTE, y uno cualquiera de los denominados inhibidores ACE identificados anteriormente, o uno cualquiera de los inhibidores de aldosa reductasa identificados anteriormente, o uno cualquiera de los antagonistas AII identificados anteriormente junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con esto, los aspectos independientes adicionales de la presente invención incluyen los siguientes:

(1) Una composición farmacéutica que comprende el AGENTE y lisinopril;

(2) Una composición farmacéutica que comprende el AGENTE y candesartán; y

junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica preferida de la invención comprende el AGENTE y un inhibidor de ACE (que incluye uno cualquiera de los inhibidores ACE específicamente nombrados anteriormente, en particular lisinopril), junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable

Una composición farmacéutica preferida de la invención comprende el AGENTE y un inhibidor de aldosa reductasa (incluyendo uno cualquiera de los citados específicamente antes), junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica preferida de la invención comprende el AGENTE y un antagonista de AII (incluyendo uno cualquiera de los citados específicamente antes, y preferiblemente candesartán), junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar de manera estándar, por ejemplo mediante administración oral o parenteral, usando formas de dosificación sistémicas convencionales, tales como comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos, disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles. Estas formas de dosificación incluirán el material de vehículo necesario, el excipiente, el lubricante, el tampón, el agente para dar volumen, el anti-oxidante, el agente dispersante o similar. En particular, se prefieren composiciones para la administración oral.

La dosis del AGENTE, un inhibidor de aldosa reductasa, un antagonista de AII o un inhibidor de ACE, que se puede administrar según la presente invención, depende de varios factores, por ejemplo de la edad, del peso y de la gravedad de la afección en tratamiento, así como de la vía de administración, de la forma de dosificación y del régimen y del resultado deseado, y adicionalmente de la potencia del AGENTE, del inhibidor de la aldosa reductasa, del antagonista de AII y del inhibidor de ACE empleados en la composición. Además, se deben de tener en cuenta las dosificaciones diarias máximas recomendadas para los inhibidores de ACE.

La administración prolongada de un inhibidor de ACE, a una dosis terapéuticamente eficaz, puede ser...

1. Una combinación farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de ACE o un inhibidor de aldosa reductasa o un antagonista de AII.

2. Una combinación farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1 que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il] (3R,SS)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un antagonista de AII.

3. Una combinación farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 2 en la que el antagonista de AII es candesartán.

4. Una combinación farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1 que es una combinación farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de ACE.

5. Una combinación farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 4 en la que el inhibidor de ACE es lisinopril.

6. Una combinación farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde cada fármaco componente se dosifica separadamente en formas de dosificación individuales administradas juntas.

7. Una combinación farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 adecuada para administración oral.

8. Una combinación farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 adecuada para administración parenteral.

9. Una combinación farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende las sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5dihidroxihept-6-enoico.

10. Una composición farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de ACE o

un inhibidor de aldosa reductasa o un antagonista de AII, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 10 que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un antagonista de AII y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable

12. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 11 en la que el antagonista de AII es candesartán.

13. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 10 que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un inhibidor de ACE y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. . Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 13 en donde el inhibidor de ACE es lisinopril.

15. . Una composición farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 que comprende la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5dihidroxihept-6-enoico.

16. Una formulación de dosificación unitaria que comprende una combinación farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

17. Una formulación de dosificación unitaria según se reivindica en la reivindicación 16 en donde dicha formulación contiene de 5 a 80 mg de ácido (E)-7-[4-4(fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino)pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5dihidroxihept-6-enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y de 0,1 a 100mg de un inhibidor de aldosa reductasa, o de 0,1 mg a 100mg de un antagonista AII, o de 0,1 a 100mg de un inhibidor de ACE.

18. Una formulación de dosificación unitaria según se reivindica en la reivindicación 17 en forma de un comprimido o cápsula.