COMPOSICIÓN TÓPICA DE POLIAFRÓN CON VITAMINA D Y CORTICOSTEROIDE.

Composición tópica de poliafrón con vitamina D y corticosteroide La presente invención se refiere a una composición para aplicación tópica que comprende al menos una vitamina D o análogo de la vitamina D y al menos un corticosteroide. Se sabe que las composiciones que comprenden vitamina D o análogos de vitamina D se usan para el tratamiento de una serie de afecciones cutáneas. Por ejemplo, el documento EP-B-474,517 divulga el uso de composiciones que contienen uno o más compuestos de 1-hidroxilado-19-nor-vitamina D con un triple enlace en la cadena lateral en el tratamiento de la psoriasis. El documento US 4.871.723 divulga un procedimiento para tratar la psoriasis aplicando tópicamente una composición que comprende vitamina D y un vehículo de cera. Específicamente, el documento US 4.871.723 divulga una composición que comprende a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una vitamina D3 de tipo activa, b) un disolvente seleccionado de ésteres de ácido graso, alcoholes superiores con 10 o más carbonos y carbonato de propileno y c) un vehículo oleoso de vaselina blanca, vaselina amarilla y parafina líquida. El documento US 2005/002546 A1 divulga una composición farmacéutica que comprende un compuesto de vitamina D activo en formulaciones de emulsión preconcentrada, así como emulsiones y emulsiones de gotas de submicrones producidas a partir de las mismas. En particular, las composiciones farmacéuticas del documento US 2005/002546 A1 comprenden (i) un componente de fase lipofílica; (b) uno o más tensioactivos; y (c) un compuesto de vitamina D activo. El tensioactivo o tensioactivos están presentes de forma adecuada en una cantidad del 1 % al 90 % en peso en base al peso total de la composición y, preferentemente, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 85 % base al peso total de la composición. Las composiciones disponibles actualmente contienen concentraciones relativamente altas de vitamina D o de análogos de vitamina D y tensioactivos que a menudo conducen a irritación cutánea y empeoramiento de la psoriasis. Por ejemplo, en 1996, la Food and Drug Administration of America requirió modificar la indicación incluida en Dovonex (calcipotrieno), un producto que contiene 0,005 % de calcipotriol, para indicar que aproximadamente el 25 % de los pacientes experimenta irritación cutánea y aproximadamente el 10 % empeoramiento de la psoriasis. Además, se ha comunicado que algunos pacientes tratados con Dovonex han desarrollado hipercalcemia (véase, por ejemplo, Hardman KA, Heath OA, Nelson HM Hypercalcaemia associated with Calcipotriol (Oovonex) treatment. BMJ. 1993 Apr 3; 306 (6882) :896-896). Además, a partir de la técnica anterior se sabe tratar una serie de afecciones cutáneas aplicando una combinación de dos o más compuestos farmacológicamente activos. Por ejemplo, en el tratamiento de la psoriasis, es posible usar un tratamiento de combinación que implica un análogo de la vitamina D, tal como calcipotriol, y un corticosteroide, en el que cada uno de los compuestos activos se formula en una preparación aparte (por ejemplo, en el documento US-B-6.753.013). Las composiciones farmacéuticas tópicas que comprenden una combinación de un análogo de la vitamina D y un corticosteroide tópico suponen un reto para la fabricación. Esto es porque estos compuestos son estables a diferentes valores de pH. Por ejemplo, el calcipotriol requiere un valor de pH superior a 8 para estabilidad máxima, mientras que los corticosteroides, tales como betametasona (9-fluoro-11,17,21-trihidroxi-16-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona) requieren valores de pH en el intervalo de 4 a 6 para estabilidad máxima. Por tanto, es difícil combinar los dos componentes activos en una única formulación y mantener al mismo tiempo una buena estabilidad de los compuestos activos si hay agua presente en la formulación. El documento US-B-6,753,013 divulga una composición farmacéutica para uso dérmico, que contiene al menos una vitamina D o análogo de la vitamina D, al menos un corticosteroide y un disolvente seleccionado para permitir que los dos componentes activos coexistan sin una degradación significativa, a pesar de sus perfiles de estabilidad diferentes. No obstante, las composiciones se basan en cera e incluyen cera o excipientes similares, tales como parafina blanca blanda y parafina líquida. Una desventaja de esta composición es que, con el fin de mezclar la vitamina D o el análogo de la vitamina D y el corticosteroide en la cera, la cera debe calentase a una temperatura de 70 ºC. Dichas temperaturas elevadas pueden dañar los fármacos de la composición. Además, las composiciones a 2   base de cera tienden al ser bastante oelosas, y, después de su aplicación, dejan una capa de grasa sobre la piel. Esto es indeseable y puede conducir a la falta de cumplimiento por parte del paciente. Otra desventaja de las composiciones del documento US-B-6,753,013 es que, con el fin de que las composiciones proporcionen resultados beneficiosos en el tratamiento tópico, se requiere niveles elevados de vitamina D o análogo de vitamina D para que suficiente vitamina D o análogo de vitamina D atraviese la piel. Esto es porque las composiciones exhiben una difusión escasa a través de la piel. Esto supone una desventaja porque la vitamina D y los análogos de la vitamina D son conocidos irritantes cutáneos. Existe la necesidad de formular una composición mejorada adecuada para aplicación tópica que aborde al menos algunos de los problemas de la técnica anterior. En la actualidad, los presentes inventores han desarrollado una composición nueva que comprende al menos una vitamina D o análogo de la vitamina D y al menos un corticosteroide. Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que dichas composiciones tienen una difusión dérmica potenciada y/o mejor estabilidad en comparación con composiciones conocidas. Dichas composiciones tienen también una viscosidad adecuada tal que son útiles para aplicación tópica. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona una composición adecuada para aplicación tópica, que comprende una fase continua y al menos una fase discontinua, en la que dicha composición comprende al menos una dispersión de poliafrón, al menos una vitamina D o análogo de vitamina D y al menos un corticosteroide. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición tal como se describe en el presente documento para usar en el tratamiento de la psoriasis. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición tal como se describe en el presente documento para usar la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una composición tal como se describe en el presente documento para usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. De acuerdo con un aspecto adicional se proporciona un procedimiento de tratamiento o profilaxis de la psoriasis en un sujeto, que comprende la aplicación tópica a un sujeto de una cantidad eficaz de una composición tal como se describe en el presente documento. En la descripción siguiente, el significado de los términos usados es el siguiente: por fase o disolvente hidrofílica/o se quiere decir una fase líquida que comprende agua, que comprende agua junto con otros líquidos miscibles en agua o que comprende un líquido no acuoso que es miscible en agua. Por fase o disolvente hidrofóbica/o se quiere decir una fase que comprende líquidos farmacéuticamente aceptables, tales como aceites que son inmiscibles en agua o sustancialmente inmiscibles en la fase hidrofílica. Por líquidos inmiscibles se quiere decir que, cuando se mezclan, se separan para formar dos fases líquidas claramente separadas que comparten una interfaz bien definida. Por sustancialmente inmiscible se quiere decir que dos líquidos mezclados como anteriormente que tienen una interfaz bien definida entre dos fases en la que cada fase puede, no obstante contener, cantidades pequeñas de moléculas disueltas de la otra fase. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento de elaborar las composiciones como se describe en el presente documento, que comprende las etapas siguientes: (i) proporcionar un disolvente hidrofílico que opcionalmente comprende al menos una vitamina D o análogo de la vitamina D y/o al menos un corticosteroide y/o un tensioactivo.. (ii) proporcionar un disolvente hidrofóbico que opcionalmente comprende al menos una vitamina D o análogo de la vitamina D y/o al menos un corticosteroide y/o un tensioactivo; (iii) mezclar el disolvente hidrofílico con el disolvente hidrofóbico en condiciones adecuadas para formar la composición que comprende al menos una dispersión de poliafrón, al menos una vitamina D o análogo... [Seguir leyendo]

1. Una composición adecuada para aplicación tópica, que comprende una fase continua y al menos una fase discontinua, en la que dicha composición comprende al menos una dispersión de poliafrón, al menos una vitamina D o análogo de vitamina D y al menos un corticosteroide, en la que el corticosteroide está predominantemente en la fase discontinua y la vitamina D o análogo de vitamina D está predominantemente en la fase discontinua. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el corticosteroide es betametasona, clobetasol, clobetasona, desoximetasona, diflucortolon, difluorasona, fluocinoid, flumetasona, fluocinolón, fluticasona, fluprednideno, halcinodida, hidrocortisona, mometasona, triamcinolona y sus ésteres o una mezcla de los mismos. 3. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la vitamina D o análogo de vitamina D es calcipotriol, seocalcitol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol, paricalcitol, falecalcitriol, 1a,24Sdihidroxi-vitamina D2, 1(S), 3 (R)-dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-metoxi)-metil]-9,10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10(19)-trieno, o una mezcla de los mismos. 4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la fase discontinua comprende un aceite. 5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el aceite comprende un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido, miristato de isopropilo o una mezcla de los mismos. 6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición comprende menos del 5 % en peso de agua en base al peso total de la composición. 7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición comprende al menos 5 % en peso de agua en base al peso total de la composición. 8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la composición comprende al menos 10% en peso de agua en base al peso total de la composición. 9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la composición comprende al menos 15% en peso de agua en base al peso total de la composición. 10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 7 a 9, en la que la composición comprende de 5 a 50% en peso de agua en base al peso total de la composición. 11. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la fase continua comprende un compuesto de fórmula R1-OH, en la que R1 es alquilo C1-C10 y/o un compuesto de fórmula HO-R2-H, en la que R2 es -(C2H4)n o -(C3H6)n, y n es de 1 a 100. 12. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el pH de la composición es de 7,0 a 8,5. 13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el pH de la fase acuosa es de 7,25 a 7,75. 14. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende un agente gelificante. 15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende un potenciador de la permeación. 16. Una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. 17. Una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en el tratamiento de la psoriasis. 18. Uso de una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis. 19. Un procedimiento de elaboración de la composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende las etapas siguientes: 38   (i) proporcionar un disolvente hidrofílico que opcionalmente comprende al menos una vitamina D o análogo de la vitamina D y/o al menos un corticosteroide y/o un tensioactivo; (i) proporcionar un disolvente hidrofóbico que opcionalmente comprende al menos una vitamina D o análogo de la vitamina D y/o al menos un corticosteroide y/o un tensioactivo; (iii) mezclar el disolvente hidrofílico con el disolvente hidrofóbico en condiciones adecuadas para formar la composición que comprende al menos una dispersión de poliafrón, al menos una vitamina D o análogo de vitamina D y al menos un corticosteroide. 20. Un procedimiento de elaboración de la composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende las etapas siguientes: preparar una primera dispersión de poliafrón que comprende una vitamina D o análogo de vitamina D; preparar una segunda dispersión de poliafrón que comprende un corticosteroide; y mezclar dichas primera y segunda dispersiones de poliafrón para formar la composición. 21. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 20, que además comprende: preparar una tercera o más dispersión de poliafrón que comprende un agente activo; y mezclar dicha tercera o más dispersión de poliafrón con dichas primera y segunda dispersiones de poliafrón. 22. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21, en el que dichas primera y segunda dispersiones de poliafrón se mezclan con un disolvente hidrofílico adicional, en el que el pH del disolvente hidrofílico está en el intervalo de 7,25 a 7,75. 23. Una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que es estable, en la que la estabilidad se mide como una reducción no superior al 5 % de la cantidad de vitamina D o análogo de vitamina D y una reducción no superior al 5 % de la cantidad de corticosteroide con respecto a las cantidades originales tras 3 meses de almacenamiento en un contenedor de cristal sellado a 40 ºC. 39     41