Composición farmacéutica con glicosaminoglicanos y su uso en tratamiento de úlceras crónicas.

La invención se refiere a una composición de glicosaminoglicanos para el tratamiento de úlcera de pie diabético, en concreto se refiere a heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y heparinas de muy bajo peso molecular (HMBPM) en el tratamiento de úlceras crónicas, en particular de úlceras de pie diabético, y más en concreto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de úlceras crónicas, y en particular úlceras de pie diabético y úlceras de presión

Composición farmacéutica con glicosaminoglicanos y su uso en tratamiento de úlceras crónicas.

Campo de la invención

La invención se refiere a una composición de glicosaminoglicanos para el tratamiento de úlceras crónicas, en concreto úlceras de pie diabético, y úlceras de presión. Más en particular, se refiere a composiciones de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y heparinas de muy bajo peso molecular (HMBPM) en el tratamiento de úlceras crónicas, y más en concreto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de úlceras crónicas.

Estado de la técnica

La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad metabólica que se caracteriza por un aumento sostenido de los niveles de glucosa plasmáticos, lo que contribuye a la aparición de neuropatía periférica y de complicaciones macro y microvasculares. Según los datos publicados por la Organización Mundial de la Salud (OMS), la incidencia de la DM está aumentada de forma alarmante, estimándose en 2000 una prevalencia en la población mundial del 2,8% y que esta cifra aumentará hasta el 4,4% en 2030. Así, en 2000 el número de pacientes con DM rondaba los 171 millones y se estima que este número se incremente hasta los 366 millones en el 2030. Este aumento en la incidencia de la DM se ha asociado entre otros factores al envejecimiento general de la población, ya que existe una relación directa entre la edad y la prevalencia de la enfermedad. En este sentido, se ha estimado que la prevalencia de la DM en España podría estar entre el 2% y el 6%; el 10% correspondería a DM tipo 1, estando el 50% de los pacientes con DM tipo 2 sin diagnosticar. Teniendo en cuenta que los estudios publicados de prevalencia de DM en diferentes regiones de España son anteriores a 2002 y la tendencia al aumento de la incidencia, actualmente en España se estima que existirían más de 2,5 millones de personas diabéticas.

La afectación neurológica, tanto del sistema periférico como del autónomo representa probablemente la complicación más frecuente de la DM. Puede ocurrir en ambos tipos de DM, y su prevalencia y severidad está en relación con los años de evolución de la diabetes y con el grado de control glucémico. Se estima que esta complicación afecta al 60% de los sujetos DM, siendo la principal causa de la aparición de úlceras en los pies de los sujetos diabéticos. En esta línea, la American Diabetes Association en su sexagésima sesión científica estableció que el 15% de los pacientes con DM desarrollaban a lo largo de su vida una úlcera en el pie y que el 6% de las hospitalizaciones que se producen en sujetos diabéticos tienen como causa las úlceras del pies. De todas las úlceras que se producen en pacientes con diabetes, el 15% termina en amputación, siendo las complicaciones asociadas a la DM la causa principal de las amputaciones no traumáticas (40-70%), estando a su vez el 85% de las amputaciones que se producen en los pacientes diabéticos relacionadas con úlceras en el pie. En Estados Unidos se efectúan de forma anual 100.000 amputaciones, lo que repercute de forma considerable en el gasto sanitario, calculándose que en 2001 las úlceras y las amputaciones tuvieron en US un coste aproximado de 1000 millones de dólares y siendo este gasto en UK de 456 millones de dólares. Estos costes derivados de la úlcera del pie diabético varían en gran medida dependiendo de si se ha producido amputación o no y así, en un estudio realizado en Suiza en 1990, se observó que en el caso de aquellas úlceras que curaron y que no presentaban componente isquémico, los costes asociados fueron de 16.500 dólares. Por el contrario, en los casos en los que fue necesaria una amputación menor, los costes se elevaron a 27.000 dólares, ascendiendo a 63.000 dólares en el caso de que se produjera una amputación mayor.

La definición de pie diabético propuesta por el Grupo de Consenso sobre Pie Diabético de la Sociedad Española de Angiología y Cirugía Vascular es: "Alteración clínica de base etiopatogénica neuropática inducida por la hiperglicemia mantenida, en la que con o sin coexistencia de isquemia, y previo desencadenante traumático, se produce la lesión y/o ulceración del pie".

La ulceración del pie es una complicación significativa de enfermedades como la diabetes con una incidencia anual ligeramente superior al 2% (Abbott C.A., et al (2002) The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. Diabet. Med. 19(5):377-84). Se estima que un 15% de los pacientes con diabetes desarrollarán úlceras en algún momento de su vida (Reiber G. E. (1996) The epidemiology of diabetic foot problems. Diabet. Med. 13 Suppl 1:S6-11) y que alrededor de un 10%-30% de los que presenten úlceras progresarán con la amputación del miembro (Lipsky B.A. (2004) Medical treatment of diabetic foot infections. Clin. Infecí Dis. 39 Suppl 2:S104-14). Además, esto se complica en el caso en el que se produce una isquemia en la extremidad inferior en la que aparece la úlcera, siendo producida en la mayor parte de los casos por insuficiencia de riego sanguíneo por alta incidencia de trombosis.

En relación con la mortalidad a los 5 años de los pacientes a los que se les practica una amputación de miembros inferiores, es de 50-60% (Reiber G. E. (1996) The epidemiology of diabetic foot problems. Diabet. Med. 13 Suppl 1 :S6-11). Se han utilizado diversos métodos para el tratamiento del paciente con pie diabético que incluyen el control metabólico estricto, profilaxis de los factores de riesgo modificables, desbridamiento, empleo de apositos, tratamiento antimicrobiano de las infecciones, eliminación de la presión del área lesionada, uso de injertos de piel, administración de factores de crecimiento y el empleo de métodos de revascularización en caso de existir indicación.

En la mayoría de los casos el tratamiento de este tipo de úlceras crónicas se realiza por vía tópica, por ejemplo, el empleo de apositos en las úlceras como las del pie diabético es comúnmente utilizado. Entre los nuevos tipos de apositos estudiados en ensayos clínicos controlados se encuentran los apositos que se basan en membrana polimérica semipermeable, Promogran (matriz de colágeno), alginato, carboximetilcelulosa, hialuronan y presión subatmosférica (Eldor R. Y col. (2004) New and experimental approaches to treatment of diabetic foot ulcers: a comprehensive review of emerging treatment strategies. Diabet. Med. 21(11):1161- 73). También se han desarrollado métodos para crear sustitutos de piel que son colocados sobre la lesión ulcerosa. El Dermagraft® se produce sembrando fibroblastos de dermis humana sobre un andamio sintético de material bioabsorbible que ha demostrado ser eficaz en las úlceras de bajo grado con una mayor proporción de curación en un menor tiempo (Marston W.A., et al. (2003) Dermagraft Diabetic Foot Ulcer Study Group. The efficacy and safety of Dermagraft® in improving the healing of chronic diabetic foot ulcers: results of a prospective randomized tríal. Diabetes Care 26:1701-5). El Apligraf® consta de una capa de dermis compuesta de fibroblastos humanos en una matriz de colágeno tipo I bovino y una capa de epidermis formada de queratinocitos humanos. De manera similar, este sustituto de piel ha mostrado asociarse significativamente a una mayor y más rápida curación de lesiones cuando se aplica en úlceras neuropáticas de bajo grado y no infectadas (Veves A., et al (2001) Graftskin, a human skin equivalent, is effective in the management of noninfected neuropathic diabetic foot ulcers: a prospective randomized multicenter clinical tríal. Diabetes Care 24:290-5). En un ensayo clínico fase III, aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo, el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (Platelet Derived Growth Factor, abreviado PDGF) en forma de gel mostró ser eficaz y seguro para el tratamiento de pacientes diabéticos que presentaban úlceras neuropáticas con buena perfusión sanguínea (Wieman TJ., et al (1998) Clinical efficacy of beclapermin (rh PDGF-BB) gel. Diabetes Care 21 (5):822-7). La mayoría de los pacientes (95%) incluidos en este estudio tenían úlceras con un área < 10 cm2 según la evaluación por planimetría. El gel de becaplermina 100 μg/g, en comparación con placebo, aumentó significativamente la proporción de cierre completo de la lesión en un 43% (50 vs. 35%, p = 0.007) y redujo el tiempo para lograr dicho efecto en un 32% (86 vs. 127 días, p = 0.013). Los resultados satisfactorios con el PDGF o becaplermina (Regranex®) llevaron a su aprobación para el tratamiento de las úlceras neuropáticas...

1. Composición farmacéutica de glicosaminoglicanos para tratamiento de úlceras crónicas que comprende, en un medio farmacéuticamente aceptable, al menos los siguientes monosacáridos, en los que todos los porcentajes son sobre el porcentaje total de monosacáridos de la composición:

a) N-sulfo-D-Glucosamina: 25-50%

b) Ácido D-Glucurónico: 3-25%

caracterizada porque la proporción de la unidad disacarídica Ácido D-Glucurónico enlazado a N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina no es superior al 20%.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción de la unidad disacarídica Ácido D-Glucurónico enlazado a N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina no es superior al 10% sobre el porcentaje total de monosacáridos de la composición.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción de la unidad disacarídica Ácido D-Glucurónico enlazado a N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina no es superior al 5% sobre el porcentaje total de monosacáridos de la composición.

4. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 anteriores, caracterizada porque comprende además una proporción de N-acetil-D-Glucosamina de hasta el 10% sobre el porcentaje total de monosacáridos de la composición.

5. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 anteriores, caracterizada porque comprende además una proporción de ácido L-Idurónico de hasta el 35% sobre el porcentaje total de monosacáridos de la composición.

6. Composición de acuerdo con la reivindicación 5 anterior, caracterizada porque la proporción de ácido L-Idurónico es de hasta el 10% sobre el porcentaje total de monosacáridos de la composición.

7. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además ácido L-Idurónico-2-sulfatado en una proporción de hasta el 50% sobre el porcentaje total de monosacáridos de la composición.

8. Composición de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque la proporción de ácido L-Idurónico-2-sulfatado está en el intervalo 15-50% sobre el porcentaje total de monosacáridos de la composición.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque comprende una heparina de bajo peso molecular.

10. Composición según la reivindicación 9 anterior en la que la heparina de bajo peso molecular es una heparina con un peso molecular medio inferior a 8.000 daltons.

11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 precedentes caracterizada porque comprende una heparina de muy bajo peso molecular, que es una heparina con un peso molecular medio inferior a 3.000 daltons.

12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 precedentes caracterizada porque comprende una heparina no fraccionada.

13. Uso de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 anteriores en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la úlcera crónica.

14. Uso según la reivindicación 13, en el que la úlcera crónica es una úlcera de pie diabético.

15. Uso según la reivindicación 13, en el que la úlcera crónica es una úlcera de presión.

16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13-15 caracterizado porque la dosis de la heparina es igual o superior a 5.000 Ul.

17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13-15 caracterizado porque la dosis de la heparina es de 5.000 Ul.

18. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13-15 caracterizado porque la dosis de la heparina es de 7.600 Ul.

19. Uso según la reivindicación 18 caracterizado porque la dosis de la heparina es de 10.000 Ul.

20. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13-19 anteriores en el que la heparina de bajo peso molecular se administra por vía intravenosa.

21. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13-19 anteriores en el que la heparina de bajo peso molecular se administra por vía subcutánea.